Висмут против язвы желудка

В настоящее время препараты на основе висмута нашли широкое применение в клинической практике. Основными показаниями являются воспалительные заболевания пищевода, эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Кроме того, препарат применяется в схемах эрадикации Helicobacter pylori. Таким образом, висмут имеет достаточно широкий диапазон показаний и доказанную клиническую эффективность. В данном контексте возникает вопрос о безопасности применения препарата, вероятности побочных эффектов, в частности отрицательного влияния на другие отделы желудочно-кишечного тракта, а также возможного расширения спектра показаний для применения лекарства.

На сегодняшний день наиболее широко используют коллоидный субцитрат висмута, или висмута трикалия дицитрат. Несмотря на то, что висмут относится к тяжелым металлам, он и его соединения считаются малотоксичными. Это свойство объясняется преимущественно их нерастворимостью в нейтральных водных растворах и биологических жидкостях и крайне низкой биодоступностью. Висмут практически не всасывается в кровь и именно поэтому проявляет свой максимальный эффект в желудочно-кишечном тракте. Выводится препарат преимущественно с калом, незначительное количество попадает в плазму крови и выводится почками. Наиболее часто встречающимся побочным эффектом является потемнение стула за счет образования сульфида висмута. Это не опасно для здоровья пациента и не требует отмены препарата. Тем не менее, следует предупреждать пациента о таком эффекте во избежание самостоятельной отмены терапии.

По индексу безопасности относится к III классу – малотоксичных, малоопасных препаратов. Фармакодинамика препарата является хорошо изученной. В кислой среде желудка осаждаются нерастворимые висмута оксихлорид и цитрат, образуя хелатные соединения с белковым субстратом в виде защитной пленки на поверхности язв и эрозий (язва, эрозивный гастрит, трофические расстройства). Стимулирует синтез простагландина Е (фактор защиты). Участвует в «накоплении», «осаждении» эпидермального фактора роста в зоне повреждения, стимулируя регенерацию слизистой.

Побочные эффекты при использовании рекомендованных доз препарата проявляются крайне редко и носят временный характер. Это появление тошноты, более частого стула или запоров. На основании имеющихся клинических данных не выявлено случаев кишечной обструкции на фоне приема висмута. Препарат может вызывать более серьезные побочные эффекты исключительно при длительном приеме в больших дозах, что не имеет обоснований для назначения. При таких условиях возможно появление симптомов «висмутовой» энцефалопатии (особенно у больных с нарушением функции почек). На основании анализа 945 клинических случаев было доказано, что побочные эффекты возникают лишь при применении очень высоких доз препаратов на протяжении длительного времени.

Безопасность введения висмута в схемах эрадикации патогенной бактерии Helicobacter pylori была подтверждена в систематическом обзоре 35 рандомизированных клинических испытаний с общим количеством 4 763 пациентов, 2 435 из которых лечились солями висмута: при этом не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов. Также не было статистически значимой разницы в общем количестве неблагоприятных случаев между теми пациентами, которые принимали висмут, и теми, кто использовал схемы лечения без висмута. В группах не наблюдалось отдельных неблагоприятных эффектов, таких как боль в животе, диарея, головокружение, головная боль, металлический привкус, тошнота или рвота. По окончании лечения пациенты отмечали хорошую переносимость и значительный положительный эффект исследуемого препарата на клинические проявления заболевания.

Таким образом, препараты висмута не оказывают значимого неблагоприятного воздействия на кишечник. Более того, имеются результаты исследований о положительном влиянии висмута на течение и прогноз некоторых заболеваний кишечника. Механизм его действия заключается в связывании производного сульфатредуцирующими бактериями сероводорода в кишечнике, рост которых происходит при воспалительных заболеваниях кишечника. Висмут, соединяясь с сероводородом, образует нерастворимый безвредный сульфид висмута и оказывает бактериостатическое действие.

В одном из Кокрейновских обзоров на первичные исследования была описана попытка применения висмута в лечении пациентов с установленным диагнозом лимфоцитарного колита. По результатам исследования его преимущества в сравнении с плацебо не было установлено, что, возможно, связано с малым размером выборки пациентов. Тем не менее не наблюдалось и каких-либо побочных эффектов на кишечник и желудочно-кишечный тракт в целом.

Другое исследование включало применение висмута в терапии коллагенового колита, при котором зачастую наблюдается хроническая диарея. По результатам исследования разрешение диареи было выявлено в ста процентах случаев за восемь недель применения препарата. Побочных явлений в группе пациентов также не было обнаружено.

В некоторых случаях при тяжелом течении язвенного колита, резистентного к медикаментозной терапии, применяется восстановительная проктоколэктомия с анальным анастомозом подвздошной кишки. Одним из осложнений данного вмешательства является возникновение паучита – воспаления хирургически сформированного резервуара. В одном из рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у 40 пациентов с хроническим паучитом применение клизмы с висмутом достоверно вызывало улучшение состояние в 45% случаев в сравнении с группой, получающей плацебо.

Препараты висмута, в особенности субсалицилат висмута, используется в профилактике и лечении диареи у путешественников. Ряд исследований подтвердили эффективность висмута субсалицилата в профилактике и лечении диареи (E. coli энтеротоксигенной) путешественника. Энтеротоксигенная E. coli обнаруживалась реже у тех путешественников, которые получали висмута субсалицилат, чем у тех, кто принимали плацебо; это доказывает, что висмута субсалицилат предотвращает диарею, уменьшая количество энтеротоксигенной E. Coli и подавляя ее размножение.

Кроме того, имеется ряд работ, в которых продемонстрирована роль висмута в лечении синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи. В нескольких исследованиях применение препарата оказало положительное влияние на клиническую картину этого заболевания – достоверно уменьшился абдоминальный болевой синдром, вздутие и урчание в животе, нормализовались частота и характер стула, улучшилось качество жизни в части общего здоровья, социального и психологического функционирования пациентов. В одном из таких исследований было проведено сравнение комбинации препаратов висмута с мебеверином и плацебо с мебеверином . В результате в группе, которая принимала висмут, наблюдался благоприятный эффект на регрессию симптомов в сравнении с плацебо.

Таким образом, препараты висмута являются важным звеном в терапии многих воспалительных заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Значимых побочных эффектов при адекватно подобранных дозах при применении препарата не наблюдается. Исследования, на основании которых выявлено благоприятное воздействие висмута на заболевания толстой кишки, требуют дальнейшего изучения.

Литература

Chande N, Al Yatama N, Bhanji T, Nguyen TM, McDonald JWD, Mac Donald JK. Interventions for treating lymphocytic colitis (Review) Cochrane Systematic Review – Intervention Version : 13 July 2017.
Tahir S Kafil, Tran M Nguyen, Petrease H Patton, John K MacDonald, Nilesh Chande, John WD Mc Donald. Interventions for treating collagenous colitis. Cochrane Systematic Review – Intervention Version : 11 November 2017.
Ford AC, Malfertheiner P, Giguere M, Santana J, Khan M, Moayyedi P. Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: systematic review and -analysis. World J Gastroenterol. 2008;14:7361-7370.
Москалев А.В., Гладких В.С., Огиенко А.Г., Адамова Т.П., Гладких О.Л. Химико-фармакологическое исследование препаратов на основе висмута трикалия дицитрата // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2016. № 2 (34). С. 34-47.
Минушкин О. Н., Топчий Т. Б., Чеботарева А. М. Использование препаратов висмута в лечении гастроэнтерологических больных и эрадикационных схемах с учетом рекомендаций Маастрихт V// Медицинский совет. 2017. № 15 (34). С. 18-19.
Barton LL, Lyle DA, Ritz NL, Granat AS, Khurshid AN, Kherbik N, r R, Lin HC. Bismuth(III) deferiprone effectively inhibits growth of Desulfovibrio desulfuricans ATCC 27774. Biols 2016 Apr;29(2):311-9.
Segal JP, Ding NS, Worley G, Mclaughlin S, Preston S, Faiz OD, Clark SK, Hart AL. Systematic review with -analysis: the management of chronic refractory pouchitis with an evidence-based treatment algorithm Aliment Pharmacol Ther. 2017 Mar;45(5):581-592.
Daghaghzadeh H, Memar A, Mohamadi Y, Rezakhani N, Safazadeh P, Aghaha S, Adibi P. Therapeutic Effects of Low-dose Bismuth Subcitrate on Symptoms and Health- Quality of Life in Adult Patients with Irritable Bowel Syndrome: A Clinical Trial J Res Pharm Pract. Jan-Mar 2018;7(1):13-21.

Источник

Статья посвящена возможностям применения препаратов висмута трикалия дицитрата при воспалительных заболеваниях ЖКТ

Введение

Воспалительные процессы в желудке и двенадцатиперстной кишке (ДПК) развиваются с высокой частотой в любом возрасте, требуют пристального внимания и своевременного лечения. Среди них одну из лидирующих позиций занимает язвенная болезнь (ЯБ) – острое или хроническое, рецидивирующее заболевание, склонное к прогрессированию, с вовлечением в патологический процесс, наряду с желудком и ДПК, ряда других органов системы пищеварения, с развитием осложнений, угрожающих жизни больного. Эта болезнь поражает людей в наиболее активном, трудоспособном возрасте, часто обусловливая временную, а порой и стойкую нетрудоспособность. ЯБ является социально значимой проблемой в связи с широкой распространенностью заболевания, высокой стоимостью обследования и лечения таких больных.

В настоящее время наблюдаются утяжеление течения ЯБ с частыми рецидивами, нивелирование сезонности обострений, бессимптомных форм. Одна из причин – прием препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Остается до конца не определенной тактика в отношении больших и длительно не рубцующихся язв, до сих пор не определен подход к выбору лечения: хирургическое или консервативное [1, 2].

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез ЯБ изучены достаточно хорошо. Общим началом в процессе образования пептических повреждений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта следует считать нарушение равновесия между силой воздействия факторов агрессии и эффективностью противостояния им механизмов защиты. К условно повреждающим факторам агрессии следует отнести те эндогенные химические соединения, которые и в нормальных условиях постоянно контактируют с покровным эпителием пищевода, желудка, ДПК. К ним относятся желудочный сок, содержащий 0,16 N соляную (хлористоводородную) кислоту, пепсин, липазу и желчь, в состав которой, в свою очередь, входят гипертонические растворы различных химических соединений и олеиновая кислота, оказывающие повреждающее действие на слизистую желудка при частых рефлюксах желчи в антральный отдел желудка (табл. 1) [3].

Лечение язвенной болезни

В последние годы в научной литературе данные о значении факторов защиты при кислотозависимых заболеваниях встречаются редко. Связано это с тем, что в настоящее время при обсуждении вопросов профилактики и лечения ЯБ подтверждается большое значение эрадикации H. pylori и применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) [4]. При этом повышение резистентности Н. pylori к антибиотикам ведет к поиску терапии, помогающей преодолеть антибиотикорезистентность и дающей возможность выбора для каждого конкретного больного наиболее оптимального плана диагностики и лечения. Также не стоит забывать о том, что, по данным ряда исследователей, Н. pylori выявляется не у всех больных с ЯБ, и эта группа составляет от 13 до 30% [5].

С учетом всех факторов, влияющих на развитие воспалительного процесса в желудке и ДПК, подход к лечению должен быть комплексным. Для повышения эффективности лечения воспалительных заболеваний желудка и ДПК гастроэнтерологи и терапевты применяют препараты висмута трикалия дицитрата (ВТД), обладающие широким спектром действия. Соединения висмута вошли в медицинскую практику со времен Средневековья, а первый научный доклад о содержащем висмут препарате для лечения диспепсии был сделан в 1786 г. На сегодняшний день наиболее часто используемым среди таких препаратов является ВТД [6]. Различные формы соединений висмута представлены в таблице 2.

ВТД во многих странах используется в качестве безрецептурного препарата для быстрого купирования изжоги, тошноты и диареи.

Механизмы действия ВТД:

1. Гастропротективное действие.

А. Защитное действие:

– снижение активности пептина;

– связывание солей желчных кислот;

– образование плотного альбумината на поверхности язвенного дефекта и слизистой ЖКТ.

Б. Цитопротективное действие:

– увеличение образования простагландинов:

а) увеличение секреции слизистой и бикарбонатов;

б) улучшение микроциркуляции;

– фиксация EGF (эпидермального фактора роста) в зоне язвенного дефекта;

– стимуляция репаративно-регенеративных процессов.

2. Антимикробное действие:

– снижение подвижности H. pylori и его адгезии к эпителиальным клеткам;

– нарушение целостности и функции цитоплазматической мембраны H. pylori;

– подавление ферментативных систем H. pylori;

– нарушение метаболизма никеля, железа и цинка;

– ингибирование синтеза АПФ, белка и компонентов мембран;

– подавление уреазы, каталазы, алкогольдегидрогеназы, липазы/фосфолипазы H. pylori;

– проникновение в эпителиоциты с последующим влиянием на бактерии внутри клеток.

Механизм антибактериального действия ВТД связан с нарушением не только адгезии микроорганизмов к эпителию слизистой оболочки, но и синтеза АТФ в бактериальной клетке. Так, в исследовании in vitro инкубация H. pylori с ВТД приводила к выраженному угнетению роста микроорганизма и его последующей гибели. Благодаря антихеликобактерной активности препараты коллоидного висмута позволяют повысить или сохранить эффективность эрадикационной терапии, особенно в условиях растущей антибиотикорезистентности H. рylori. Антихеликобактерный моноэф-фект ВТД составляет в среднем 14-40% [7].

Основными показаниями к применению ВТД являются:

– ЯБЖ и ДПК в фазе обострения (в т. ч. ассоциированная с H. pylori);

– хронический гастрит и гастродуоденит в фазе обострения (в т. ч. ассоциированные с H. pylori);

– синдром раздраженного кишечника, протекающий преимущественно с симптомами диареи;

– функциональная диспепсия, не связанная с органическими заболеваниями ЖКТ.

Безопасность висмута трикалия дицитрата

Несмотря на то, что висмут относится к тяжелым металлам, он и его соединения считаются нетоксичными. Нетоксичность соединений висмута объясняется преимущественно их нерастворимостью в нейтральных водных растворах и биологических жидкостях и крайне низкой биодоступностью. Низкая биодоступность связана с тем, что висмут практически не всасывается в кровь и именно поэтому проявляет свой максимальный эффект в ЖКТ. Большинство соединений висмута являются даже менее токсичными, чем хлорид натрия [8].

Так, например, C. Ford et al. в рамках метаанализа, проведенного по публикациям баз Medline и Embase, включающего 35 рандомизированных контролируемых исследований с участием 4763 пациентов, пришли к выводу, что терапия ЯБЖ с использованием препаратов висмута безопасна и хорошо переносится. Наиболее часто встречающимся побочным эффектом является потемнение стула за счет образования сульфида висмута [9]. Этот эффект не опасен для здоровья пациента и не требует отмены препарата. Но следует предупреждать пациента о таком эффекте во избежание самостоятельной отмены терапии.

У очень небольшой части больных может встречаться легкое кратковременное повышение уровня трансаминаз, однако оно исчезает после окончания курса терапии [10].

В работе А.С. Сухих, Е.Ю. Плотниковой и соавт. (2014) сравнивались характеристики инфракрасных спектров 2-х наиболее востребованных лекарственных форм ВТД – препаратов Новобисмол и Де-Нол [11]. Спектральные характеристики изучались на инфракрасном фурье-спектрометре «ФСМ-1202» (Россия). Данное исследование показало полную фармацевтическую эквивалентность исследованных препаратов. Результаты исследования представлены на рисунке 1.

В ФГБУ «3-й Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского» Минобороны РФ (Москва) проводилось исследование, целью которого было сравнение эффективности и безопасности препаратов коллоидного висмута Новобисмол и Де-Нол в лечении ЯБ. Обследовано 212 пациентов: 83 – с ЯБЖ, 129 – с ЯБ ДПК. Все пациенты были разделены на 2 группы, в которых применялись препараты коллоидного висмута как для рубцевания язвенного дефекта, так и для проведения эрадикации H. pylori.

В обеих группах пациентов, использовавших препараты коллоидного висмута, отсутствовали достоверные различия по срокам рубцевания язвенных дефектов, динамике болевого и диспепсического синдромов, эрадикации H. pylori. При применении препаратов Новобисмол и Де-Нол серьезных побочных эффектов не выявлено [12].

Следует отметить, что препараты висмута используются и при различных формах гастрита. Так, в своем докладе, прозвучавшем в рамках ХХIII научно-практической конференции, посвященной заболеваниям органов пищеварения (актуальные вопросы диагностики и фармакотерапии с позиции доказательной медицины), д.м.н., профессор О.Н. Минушкин представил данные о клинической эффективности, безопасности и переносимости препарата Новобисмол у пациентов с хроническим гастритом (ХГ) в фазе обострения.

В исследовании участвовали 30 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 80 лет с основными формами ХГ в фазе обострения: 5 пациентов с аутоиммунным гастритом, 17 – с ХГ, ассоциированным с H. pylori, 8 – с ХГ, не ассоциированным с H. pylori.

В процессе наблюдения и по результатам комплексного лабораторно-инструментального обследования нежелательных явлений у пациентов, принимавших препарат Новобисмол, не зарегистрировано. Все пациенты по окончании лечения отметили хорошую переносимость и значительный положительный эффект исследуемого препарата на клинические проявления ХГ; 3-е больных указали на металлический привкус во рту, 1 – на сладкий привкус, но это не мешало приему препарата и не влияло на лечение.

Таким образом, результаты исследования монотерапии препаратом Новобисмол продемонстрировали его положительную клиническую, эндоскопическую, морфологическую эффективность. Зафиксировано значительное снижение клинических проявлений: купирование болевого синдрома (100% случаев), снижение частоты и интенсивности проявлений симптомов желудочной диспепсии. У 4-х (13,3%) пациентов сохранилась изжога, у 2-х (6,6%) – чувство тяжести в эпигастрии после еды. Эти проявления, скорее всего, по мнению докладчика, были обусловлены нарушенной моторикой по типу функциональной диспепсии. Отмечались отчетливая положительная динамика состояния слизистой оболочки желудка, эпителизация эрозий, уменьшение степени воспаления и обсемененности слизистой оболочки H. pylori.

Прием препарата Новобисмол в течение 4 нед. оказался безопасным для пациентов, что подтверждено данными субъективных, физикальных и лабораторных исследований [13].

Согласно рекомендациям Маастрихт V по диагностике и лечению H. рylori, в регионах с высоким уровнем (более 15%) резистентности к кларитромицину рекомендуют использовать схему квадротерапии, которая включает, помимо ИПП и антибиотиков, препараты ВТД [14], например, Новобисмол.

Их преимущество состоит в том, что не существует естественной или приобретенной резистентности H. рylori к ионам висмута. Сочетание 2-х базисных препаратов – ИПП и ВТД с 2 антибиотиками позволяет преодолеть резистентность штаммов H. pylori к производным нитримидазолов либо кларитромицину.

Заключение

Таким образом, результаты различных исследований показывают высокую эффективность препаратов ВТД (Новобисмол) при лечении пациентов с воспалительными заболеваниями желудка и ДПК, в т. ч. и ассоциированными с H. pylori.

Продемонстрирована положительная клиническая, эндоскопическая и морфологическая эффективность. Зафиксировано значительное снижение клинических проявлений: купирование болевого синдрома, снижение частоты и интенсивности проявлений симптомов желудочной диспепсии. Выявлены отчетливая положительная динамика состояния слизистой оболочки желудка, эпителизация эрозий, уменьшение степени воспаления, степени обсемененности слизистой оболочки H. pylori.

Прием препарата ВТД оказался безопасным для пациентов, что подтверждено данными субъективных, физикальных, лабораторных исследований, и редко вызывает нежелательные явления.

Также следует отметить, что ВТД входит в перечень стратегически значимых лекарственных средств (ЛС), производство которых должно быть обеспечено на территории России (утвержденный распоряжением правительства РФ от 06.07.2010 г. № 1141-р). Таким ЛС является Новобисмол – препарат висмута трикалия дицитрата, производящийся в России в соответствии со стандартами GMP из европейской субстанции.