Вакцина против рака желудка
Меланома. Саркома. Рак прямой кишки. Каждый из этих диагнозов звучит как приговор. Традиционные методы лечения не помогают. Девять из десяти больных погибают в первый же год после диагноза. Остановить прогрессирование болезни – значит спасти жизнь. Пусть на время, пусть на 10–15 лет, но всё-таки…
Иммунная система пациента с агрессивной формой рака словно вывешивает белый флаг и в упор не видит опасные для жизни клетки. Но научить её распознавать клетки новообразования и бороться с ними всё-таки возможно.
Лаборатория в составе отделения биотерапии опухолей была создана в НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова в 1998 году. Уже через пять лет учёные получили свой первый патент – на иммунотерапию костномозговыми дендритными клетками больных солидными опухолями. Ещё через пять лет, в 2003 году, запатентована аутологичная вакцина на основе костномозговых дендритных клеток в сочетании с фотодинамической терапией для лечения химиорезистентных диссеминированных солидных опухолей. В 2010 году специалисты НИИ получают разрешение применять своё изобретение в клинической деятельности. В 2014‑м создаётся научный отдел онкоиммунологии.
А если иммунитет очнётся?
Новое – это хорошо забытое старое. Уникальные противоопухолевые вакцины учёные из НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова создают в конце XX – начале XXI века. Но мало кто помнит, что ещё в XIX веке медицинская наука обратила внимание на интересную закономерность: пациенты, у которых есть опухоль, заболевают инфекцией и… выздоравливают. Опухоль разрушается!
А почему разрушается опухоль? Впоследствии выяснилось: потому что активируется иммунная система. Она как будто приходит в сознание и начинает видеть не только вирусы или бактерии, но и опухолевые клетки, которые до поры до времени успешно уклонялись от иммунного надзора. Новое направление в медицине начало развиваться, но вскоре изобрели лучевую терапию, а затем химиотерапию. Эти методы стали давать результаты, и об иммунной системе на время забыли.
Но прошло много лет, и стало понятно, что химиотерапия и лучевая терапия – ещё не панацея. Необходимы дополнительные методы лечения, которые восстановят противоопухолевый иммунный ответ. К исследованию клеток иммунной системы вернулись вновь.
Когда опухоль сильнее лимфоцита
Кстати, а почему иммунитет оказывается беспомощным перед опухолевой клеткой? Наш организм похож на общество: наиболее активно и эффективно отстаивают свои права те, у кого они не так уж и нарушены.
«Опухолевые клетки секретируют факторы, которые уменьшают активность лимфоцитов, – рассказывает заведующая научным отделом онкоиммунологии, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Ирина Александровна Балдуева. – Бывает так, что когда лимфоцит контактирует с опухолевой клеткой, то… не лимфоцит разрушает опухолевую клетку, а опухолевая клетка запускает механизм клеточной смерти лимфоцита. Она оказывается сильнее. Своей изменчивостью, своим желанием защитить себя. В опухолевом очаге 3,5 см генетики насчитывают более ста тысяч мутаций. По некоторым опухолевым клеткам нельзя уже определить, от мужчины они или от женщины…»
Из-за мутаций и быстрого роста опухоли иммунная система перестаёт узнавать опасные клетки, которые когда-то были родными, а теперь стали чужеродными. Есть даже теория, что опухолевым клеткам помогают… нормальные, здоровые клетки, расположенные по соседству. Они начинают синтезировать факторы роста, благодаря которым развивается новообразование.
Надо успеть
У каждого пациента своя вакцина. Та, которая подействует именно на его опухоль. Для этого учёные тщательно изучают опухолевые клетки, взятые у больного. Измельчив биоматериал с помощью специальной автоматической машины, пытаются полностью охарактеризовать опухоль – выявить все особенности её поведения, все иммуносуппрессирующие факторы, которые она продуцирует. Нет, это совсем не опечатка.
Опухолевые клетки в отличие от многих из нас всеми силами цепляются за жизнь. Не сработал один механизм подавления иммунной системы – она вырабатывает другой. Не сработал другой – создаёт третий. На экране клеточного видеокомпьютера видно, как стремительно делятся клетки рака толстой кишки. Специальные ножи лабораторной автоматической машины, раскрошившие опухоль на отдельные клетки, новообразованию, кажется, нипочём.
«Конечно, то, что вы видите сейчас, – это процесс, ускоренный в несколько раз. Но как растёт опухоль здесь, в лаборатории, так она растёт и в организме пациента. И надо успеть начать лечить заболевшего человека», – замечает кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научного отдела онкоиммунологии Татьяна Леонидовна Нехаева. И продолжает знакомить с процессом воссоздания клеток иммунной системы, способных вернуть к жизни уже ни на что не реагирующую иммунную систему.
Чтобы успеть, необходимо приготовить вакцинный препарат и ввести больному человеку его первую инъекцию. На создание препарата требуется десять дней – если процесс пройдёт удачно с первой же попытки.
За два первых месяца лечения пациент получит вакцину четырежды. В препарате будут активированные дендритные клетки, которые научат лимфоциты распознавать опухоль. Так стартует иммунный ответ.
Как рождается вакцина
Противоопухолевая вакцина создаётся из собственных клеток иммунной системы больного. Со стороны начало работы очень похоже на обычный анализ крови из вены. В биоматериале учёные по специальным методикам выделят предшественников периферических дендритных клеток – моноциты. А потом начнётся самое сложное. Моноциты необходимо дифференцировать в дендритные клетки. Для этого нужны специальные факторы роста клеток человека (никак не факторы роста для экспериментальных животных), в частности, интерлейкин‑4, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и особая бессывороточная питательная среда (без ксеногенных факторов лабораторных животных) для получения индивидуальной вакцины человека. В такие условия моноциты помещаются на десять дней. Через неделю их забирают на анализ – проточную цитометрию. Если процесс прошёл правильно, лаборатория обнаружит в материале предшественников – незрелые дендритные клетки. Если же нет, придётся начинать всё сначала. И дай бог успеть вовремя. Так бывает у начинающих учёных без опыта работы, наличия импортных ростовых факторов и специальной дендритноклеточной питательной среды.
Следующий шаг – превратить дендритные клетки из круглых, незрелых, в зрелые, древовидные. Дендритная клетка растёт, когда «ловит» специфические антигены и представляет их на своей поверхности, поясняет Татьяна Нехаева. Если в период роста дендритной клетке добавить антигены бактериальные, то она поможет иммунной системе сформировать антибактериальный иммунитет. Если же клетка получит антигены опухоли, формируется сильный противоопухолевый иммунный ответ.
Созревшая дендритная клетка, уже представляющая частицы опухоли на своей поверхности, становится основным компонентом противоопухолевой вакцины.
Теперь, когда пациента вакцинируют, самое главное – способность полученных дендритных клеток к миграции. После введения вакцины в организм больного клетки направятся в лимфоузлы и там смогут представить опухолевые антигены клеткам иммунной системы, Т‑лимфоцитам. Т‑лимфоциты получат «отпечаток» опасности и, узнав врага в лицо, начнут с ним бороться. А врач будет следить за тем, как развивается противоопухолевый иммунный ответ в организме пациента, и думать, как его усилить, чтобы излечить болезнь.
Надо просто любить эти клеточки…
«Клетки ведут себя точно так же, как само поведение человека. У пациента с повышенной нервозностью состояние клеток будет соответствовать его душевному состоянию. И наоборот. Один из наших пациентов до болезни служил в разведке, длительное время работал за рубежом. Его индивидуальная вакцина оказалась образцовой! Снимки можно было помещать хоть на картинки в учебниках», – рассказывает Ирина Балдуева.
Приготовление вакцинного препарата – процесс не только и не столько химический. Если не любить отдельные живые клетки, если не относиться к ним бережно и заботливо, как к маленьким детям, лекарство не получится. И пациент не выздоровеет.
А причины могут быть самые разные: «молодой» учёный забыл добавить ростовые факторы, ошибся с дозировкой, не проверил состояние вакцинных клеток, проглядел инфекцию, непонятным образом проникшую в стерильный асептический блок…
Доктор медицинских наук Ирина Александровна Балдуева, разрабатывающая противоопухолевые вакцины в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова с 1998 года, замечает: важен не только настрой больного на выздоровление, но и настрой специалиста, который создаёт вакцинный препарат. И пусть это кажется странным, но клетки иммунной системы получаются активными и жизнеспособными только тогда, когда к ним относятся с особой любовью.
Одиночество опасно для жизни
Наши клетки – это мы сами в миниатюре. Сегодня в науке уже известно: когда человек в депрессии, по-другому работает не только мозг, но и все без исключения органы и системы. Возможности нашего организма безграничны – и многое вопреки всем достижениям медицинской науки зависит от того, какой приказ отдаст подсознание.
«Если больной НЕ хочет жить, то медицина бессильна, – говорит кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научного отдела онкоиммунологии Алексей Викторович Новик. – У меня была пациентка, которая заболела раком яичника. Её внучке было три года. И женщина поставила себе цель: хочу выдать любимую внучку замуж, увидеть, как начинается её семейная жизнь». Несмотря на страшный диагноз, бабушка прожила ещё 18 лет. И успела поздравить внучку со счастливым браком.
Другой случай из практики врачей НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова. На сей раз печальный. Молодую женщину спасти не удалось. А всё началось с того, что во время медового месяца её муж случайно задел наручными часами родинку у неё на спине. На месте содранной родинки началось кровотечение. Несомненно, кровотечение остановили. Но вскоре развилась агрессивная форма меланомы. Далее было всё очень банально – пациентку бросил муж, ставший невольным виновником заболевания. Это подкосило женщину ещё больше. Не помогли ни поддержка родителей, ни усилия врачей. Красивая и очень молодая женщина с онкологическим диагнозом твёрдо решила, что жить ей незачем.
Пациент не должен оставаться один – это одно из главных условий выздоровления. Когда человек небезразличен своим близким, то и лечение идёт намного эффективнее. Другой вопрос, что одиночество и брошенность каждый понимает по-своему. Есть люди, для которых при расставании с супругом или возлюбленным перестают существовать и друзья, и родные, и смысл жизни. А кто-то считает, что у меня есть три кошки и я буду жить ради них. «Выздороветь ради счастливой будущей жизни вас и очень важных для вас близких людей», – напутствует своих пациентов доктор Ирина Александровна Балдуева.
На стенах кабинета Ирины Александровны Балдуевой – прекрасные картины. Многие из них создал её пациент – художник, капитан 2-го ранга в отставке. Несмотря на ампутированную руку, Борис Матвеевич пишет новые пейзажи, руководит Фондом культуры и учит рисованию маленьких детей из неполных семей. Денег за уроки он не берёт.
Метастазы может остановить противоопухолевая терапевтическая вакцина. В НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, на окраине Санкт-Петербурга, в посёлке Песочный, учёные трудятся над созданием профилактической вакцины против рака – такой, которую можно будет ввести каждому пациенту с факторами риска прогрессирования заболевания. Чтобы страшного диагноза «рак» он и его близкие не услышали уже никогда.
Источник
Новости онкологии
19.01.2016
Владимирова Любовь Юрьевна
Руководитель отдела лекарственного лечения опухолей
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России,
председатель регионального отделения RUSSCO, член правления RUSSCO,
доктор медицинских наук, профессор,
Ростов-на-Дону
Несмотря на определенный прогресс в лечении рака желудка, прогноз больных остается неблагоприятным. За последние несколько лет был получен определенный успех при иммунотерапии меланомы, в лечении которой ее применили впервые, а также при раке молочной железы, раке почки, раке предстательной железы и при немелкоклеточном раке легкого. Поэтому журнал Science в 2013 году назвал иммунотерапию «прорывом года» [1]. Интерес к иммунотерапевтическим подходам в лечении рака желудка все больше возрастает.
Роль иммунной системы
Известно, что иммунная система позволяет отличать «свое» от «чужого». В гипотезе иммуновыживаемости раковых клеток была представлена концепция, согласно которой иммунная система способна находить и уничтожать появившиеся злокачественные клетки [2-4]. Первоначально эта теория была отвергнута, но постепенно в эксперименте были получены весомые доказательства, и теперь они являются частью теории «иммуноредактирования» рака [5].
Этот процесс имеет 3 основные фазы: устранения («elimination»), равновесия («equilibrium») и избегания («escape»). Во время фазы элиминации рост и размер клеток опухоли могут вызывать изменения в микроокружении и локальное повреждение. Клетки иммунной системы, такие как натуральные киллеры и Т-клетки натуральные киллеры, секретируют гамма-интерферон и цитокины, а также осуществляют ингибирование ангиогенеза и пролиферацию клеток опухоли. Затем антигенпрезентирующие дендритные клетки поглощают опухолевые антигены и активируют Т-лимфоциты для развития иммунного ответа. Самой продолжительной из всех трех фаз является фаза равновесия. В этом процессе CD8+Т-клетки, дендридные клетки и опухолевые клетки находятся в фазе динамического баланса и опухолевые клетки находятся в покое. К сожалению, во время этого долгого процесса генетически нестабильные опухолевые клетки могут выживать, приобрести резистентность, и это приводит к фазе избегания.
Другим важным этапом было выделение первого антигена опухолей человека, распознаваемого Т-клетками [6]. Это стало возможно в результате клонирования гена MAGE (melanoma antigen-encoding gene), который кодирует антигены, распознанные цитотоксическими Т-клетками. Это открытие было не только новым доказательством способности нашей иммунной системы находить и разрушать опухолевые клетки, но также впервые была определена молекулярная природа этих антигенов.
Иммунотерапия: вакцины против рака
Вакцина против рака создана с целью усиления способности иммунной системы человека распознавать и разрушать опухолевые клетки путем стимулирования опухолеспецифичных Т-лимфоцитов. В частности, опухолевые антигены должны быть распознаны Т-клетками с помощью специальных антиген-презентирующих клеток (например, дендритных клеток). Обычно эти антигены представляют собой малые внутриклеточные пептиды, которые на поверхности опухолевых клеток имеют молекулы главного комплекса гистосовместимости и распознаются Т-клетками. Молекулы комплекса гистосовместимости I класса отвечают за презентацию антигена СD3+ CD8+, а II класса – СD3+СD4+.
В настоящее время были обнаружены и изучены тысячи опухолевых антигенов. Ген MAGE, впервые найденный у больных меланомой, представлен по-разному в различных солидных опухолях, но он также присутствует на нормальных клетках, не проявляя себя. Другие найденные потенциальные антигены являются пептидами, связанными с мутациями (например, KRAS и связанные с ним мутации), антигены дифференцировки, антигены избыточной экспрессии (например, HER2/neu и раково-эмбриональный антиген) и вирусные антигены (например, HPV).
Рак желудка экспрессирует MAGE в 38% случаев. В доклинических исследованиях показано, каким образом Helicobacter pilori может индуцировать экспрессию МАGE-3 [7,8]. Нановакцина, нагруженная пептидом МАGE-3 с целью усилить иммунный ответ, была изучена на мышиной модели рака желудка. В результате была получена регрессия опухоли [9]. Японскими учеными проведена I/II фаза исследования на 22 больных с распространенным раком желудка с использованием пептидов от VEGF-R1 и VEGF-R2 совместно с применением S-1 и цисплатина. В результате была получена частичная регрессия у 55% больных и увеличение продолжительности общей выживаемости [10]. Кроме того, опухолевые антигены, связанные с HER2/neu, обычно избыточно экспрессируемые при раке желудка, могут играть важную роль в развитии новых подходов к иммунотерапии и вакцинации.
Адоптивная иммунотерапия (или иммунотерапия «адоптивными клетками») является еще одним видом иммунотерапии. Опухолево-специфичные Т-клетки забирают у больного и культивируют in vitro. Затем эти клетки реинфузируются больному в больших количествах. В настоящее время генетическая модификация этих клеток in vitro до их возвращения имеет особое значение. Можно использовать различные типы клеток в качестве активированных киллеров. Некоторые из них были изучены при раке желудка, в том числе лимфоциты, инфильтрирующие опухоль [11].
В одном из последних исследовании у 44 больных с распространенным раком желудка были использованы тумор-ассоциированные лимфоциты в комбинации с или без химиотерапии [12]. Результаты показали, что общая выживаемость была лучше в группе комбинации химиотерапии с тумор-ассоциированными лимфоцитами. Более того, при раке желудка были исследованы цитокин-индуцированные киллеры [13,14]. Клинические исследования подтвердили что больные, которых лечили химиотерапией в комбинации с цитокин-индуцированными киллерами, обработанными in vitro интерлейкином-2 совместно с антителами анти-СD-3, имели лучшую выживаемость по сравнению с больными, которым была проведена только химиотерапия. Однако высокая специфичность обработанных киллеров этого типа является крайне важной, позволяя уменьшить риск жизнеугрожающих побочных эффектов, связанных с выраженным иммунным ответом.
Ингибиторы иммунных контрольных точек
Чтобы избежать избыточной пролиферации и повреждения ткани, необходимо тщательно регулировать активность Т-клеток. В этот процесс включено несколько иммунных контрольных точек. Т-клетки экспрессируют ингибирующие рецепторы CTLA-4 и РD-1. Эти молекулы обычно появляются на поверхности Т-клеток после их активации и передают негативный сигнал. Блокада этих рецепторов с помощью антител вызывает повышенную активность Т-клеток, которая достаточно высока при многих видах опухоли.
Не так давно в геномном атласе рака были проанализированы молекулярные характеристики аденокарциномы желудка [15]. Были выделены 4 опухолевых подтипа: опухоли, позитивные по вирусу Эпштейна-Барр, микросателлитные нестабильные опухоли, геномно-стабильные опухоли и опухоли с хромосомной нестабильностью. В подгруппе с вирусом Эпштейн-Барр, составляющей 15% от всех, выявлена повышенная экспрессия РD-L1, что говорит о выраженном присутствии иммунных клеток при раке желудка и позволяет использовать ингибиторы иммунных контрольных точек.
Было проведено исследование II фазы с использованием тремелимумаба – полностью гуманизированного моноклонального антигена анти CTLA-4 – в качестве 2-й линии терапии 18 больных раком желудка [16]. Хотя объективный ответ отмечен у 5% больных, медиана выживаемости составила 4,8 мес. и соответствовала таковой при лечении рака желудка с использованием химиотерапии.
Кроме того, можно предположить, что комбинация ингибиторов из 2 блокаторов иммунного ответа может быть более эффективна у больных с распространенным раком желудка. Новый препарат MEDI 4736 является моноклональным антигеном человека IgG1, который связывается с РD-L1 и предотвращает его связывание с РD-1 и СD-80. Полученные в I фазе предварительные данные показали многообещающий клинический эффект препарата при многих видах опухоли [17]. Сегодня продолжается несколько исследований MEDI 4736 как монотерапии, так и в комбинации с иммуномодуляторами, например, тремелимумабом.
Ниволумаб – антитело, которое блокирует взаимодействие между РD-1 и соответствующим лигандом РD-L1. Ниволумаб показал впечатляющую эффективность при многих видах опухолей. В декабре 2014 FDA одобрило ниволумаб для лечения нерезектабельной или метастатической меланомы после прогрессирования на ипилимумабе (и BRAF ингибиторе при наличии BRAF V600 мутации). Позже ниволумаб получил одобрение в качестве 2-й линии лечения при плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. Основой тому послужило улучшение общей выживаемости в сравнении с доцетакселом (9,2 мес. vs 6,0 мес., HR 0,59, р=0,00025).
В настоящее время при раке желудка проводится I фаза исследований этого анти-PD-1 иммуностимулирующего антитела самостоятельно или в комбинации. Доклинические исследования показали, что двойная блокада РD-1 и СТLА-4 приводила к повышению выброса цитокинов и увеличивала пролиферацию СD8+ и СD4+ Т-клеток по сравнению с блокадой одного из рецепторов [18,19]. Продолжаются исследования Ib/II фазы по изучению активности ниволумаба в монотерапии или в комбинации с ипилимумабом у больных метастатическим раком желудка, раком поджелудочной железы, трижды-негативным раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого [20].
Пембролизумаб является высокоспецифичным гуманизированным моноклональным IgG4 антителом, которое блокирует взаимодействие PD-1 c его лигандами PD-L1 и PD-L2. Это антитело показало обещающие результаты у 135 больных метастатической меланомой в большом исследовании I фазы (KEYNOTE-001) [21,22]. Использование пембролизумаба привело к общему ответу у 26% больных и имело управляемый профиль токсичности. На этом основании FDA одобрило его для лечения меланомы. Недавно было проведено исследование по безопасности и активности пембролизумаба у больных раком желудка в I фазе, было скринировано 165 больных распространенным раком желудка и гастроэзофагального соединения [23]. 65 больных (40%) были PD-L1 позитивными (критерием служило окрашивание PD-L1 в строме или ≥1% опухолевых клеток), 39 из них получали пембролизумаб (10 мг/кг) каждые 2 недели. У 41% больных отмечено уменьшение опухоли. Общий ответ в азиатской популяции больных составил 32%, в неазиатской – 30%. Отмечено, что лечение больные перенесли хорошо, даже несмотря на то, что они предварительно получали серьезное лечение. Далее, были получены предварительные доказательства взаимосвязи между выживаемостью без прогрессии, ответом опухоли на лечение и экспрессией PD-L1.
Иммунотерапия в настоящее время выходит на передовую позицию. Получены неожиданные результаты, особенно при лечении меланомы, при которой этот терапевтический подход позволил улучшить выживаемость. При раке желудка, несмотря на некоторые результаты, требуется дальнейшее изучение этого вопроса. Кроме того, открытие эффективных биомаркеров позволило бы сделать важный шаг в определении групп больных, где иммунотерапия была бы оптимальной. Это могло бы не только увеличить количество больных, у которых возможен эффект от лечения, но также выделить больных, у которых возможно развитие выраженной токсичности. Такой подход поможет определить экономическую выгоду от лечения. Следовательно, дальнейшие клинические исследования могли бы быть посвящены изучению потенциальных биомаркеров, таких как экспрессия PD-L1, инфильтрации иммунными клетками (например, СD8/регуляторные Т-клетки и хемокины) и использования частоты мутаций в опухоли.
Литература:
- Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science 2013; 342: 1432-1433.
- Burnet FM. Cancer: a biological approach. Brit Med J. 1957; 1: 841-847.
- Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Exp Tumor Res. 1970; 13: 1-27.
- Thomas L. Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitive states. Sherwood Lawrence, MD New York, Paul B. Hoeber, Inc., 1959, 667 pp.
- Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. Cancer immunoediting: from immuno-surveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002; 3: 991-998.
- Van der Bruggen, Traversari C, Chomez P, et al. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. Science. 1991; 254: 1643-1647.
- Inoue H, Mori M, Honda M, et al. The expression of tumor-rejection antigen ‘MAGE’ genes in human gastric carcinoma. Gastroenterology. 1995; 109: 1522-1525.
- Fukuyama T, Yamazaki T, Fujita T, et al. Helicobacter pylori, a carcinogen, induces the expression of melanoma antigen-encoding gene (Mage)-A3, a cancer/testis antigen. Tumor Biol. 2012; 33: 1881-1887.
- Yang J, Li ZH, Zhou JJ, et al. Preparation and antitumor effects of nanovaccines with MAGE-3 peptides in transplanted gastric cancer in mice. Chin J Cancer. 2010; 29: 359-364.
- Masuzawa T, Fujiwara Y, Okada K, et al. Phase I/II study of S-1 plus cisplatin combined with peptide vaccines for human vascular endothelial growth factor receptor 1 and 2 in patients with advanced gastric cancer. Int J Oncol. 2012; 41: 1297-1304.
- Yamaue H, Tanimura H, Tsunoda T, et al. Clinical application of adoptive immunotherapy by cytotoxic T lymphocytes induced from tumor-infiltrating lymphocytes. Nihon Gan Chiryo Gakkai Shi. 1990; 25: 978-989.
- Kono K, Takahashi A, Ichihara F, et al. Prognostic significance of adoptive immunotherapy with tumor-associated lymphocytes in patients with advanced gastric cancer: a randomized trial. Clin Cancer Res. 2002; 8: 1767-1771.
- Jiang J, Xu N, Wu C, et al. Treatment of advanced gastric cancer by chemotherapy combined with autologous cytokine-induced killer cells. Anticancer Res. 2006; 26: 2237-2242.
- Jiang JT, Shen YP, Wu CP, et al. Increasing the frequency of CIK cells adoptive immunotherapy may decrease risk of death in gastric cancer patients. World J Gastroenterol. 2010; 16: 6155-6162.
- The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014; 513: 202-209.
- Ralph C, Elkord E, Burt DJ, et al. Modulation of lymphocyte regulation for cancer therapy: a phase II trial of tremelimumab in advanced gastric and esophageal adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2008; 16: 1662-1672.
- Segal N. Preliminary data from a multi-arm expansion study of MEDI4736, an anti-PD-L1 antibody. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3002).
- Curran MA, Montalvo W, Yagita H, et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. Prc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 4275-4280.
- Duraiswamy J, Kluger H, Callahan MK, et al. Dual blockade of PD-1 and CTLA-4 combined with tumor vaccine effectively restores T-cell rejection function in tumors.Cancer Res. 2013; 369: 122-133.
- Callahan M, Bendell J, Chan E, et al. Phase I/II, open-label study of nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) as monotherapy or combined with ipilimumab advanced or metastatic solid tumor. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr TPS3114).
- Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med. 2013; 369: 134-144.
- Robert C, Ribas A, Wolchok JD,e t al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014; 384: 1109-1111.
- Muro K, Bang Y, Shankaran V, et al. A phase 1b study of pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer. Annals Onc. 2014; Suppl 5: v1-v41.
Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.
Источник