Тромбоцитопения при раке желудка

Тромбоцитопения — это снижение количества тромбоцитов (кровяных пластинок) в крови, в результате чего нарушается формирование кровяного тромба, возникает повышенная кровоточивость, затрудняется остановка кровотечений.

Для чего нужны тромбоциты?

Тромбоциты (кровяные пластинки) — один из трех видов форменных элементов крови (два других вида — лейкоциты и эритроциты). Их часто называют клетками крови, но на самом деле они не являются таковыми, а представляют собой отшнуровавшиеся фрагменты мегакариоцитов — особой разновидности гигантских клеток, которые находятся в красном костном мозге.

Некоторые факты о тромбоцитах:

• Два основных свойства кровяных пластинок — способность к прилипанию и склеиванию. За счет этого тромбоциты формируют пробку, которая перекрывает просвет сосуда при его повреждении.
• Кроме того, тромбоциты выделяют активные вещества, которые принимают участие в процессе свертывания крови и последующем разрушении тромба.
• Нормальные размеры кровяных пластинок — 1–4 микрометра.
• В среднем тромбоцит живет 8 суток.

Нормальное содержание тромбоцитов в крови — 150–300*109 на литр. Тромбоцитопенией называют состояние, при котором этот показатель меньше.

Как выявляют тромбоцитопению?

Для определения количества тромбоцитов назначают общий анализ крови. В зависимости от степени снижения содержания кровяных пластинок, врач может установить степень тяжести тромбоцитопении:

• умеренная тромбоцитопения — 100–180*109 на литр;
• резкая тромбоцитопения — 60–80*109 на литр;
• выраженная тромбоцитопения — 20–30*109 на литр.

Существует много причин тромбоцитопении. Их можно разделить на две большие группы: врожденные и приобретенные. Врожденные тромбоцитопении возникают в результате наследственных заболеваний, сопровождающихся нарушением кроветворения. При этом нередко изменяется не только количество, но и строение, функции кровяных пластинок.

Причины приобретенной тромбоцитопении: разведение крови (переливание растворов после большой кровопотери), скопление тромбоцитов в одном месте (например, в увеличенной селезенке), повышенное потребление кровяных пластинок при свертывании крови, разрушение в результате действия токсинов, иммунных реакций и воздействия других факторов.

Тромбоцитопения может быть самостоятельным заболеванием — это идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или болезнь Верльгофа, состояние, при котором организм вырабатывает антитела против собственных тромбоцитов. В остальных случаях тромбоцитопения является лишь одним из симптомов какого-либо другого заболевания.

Причины умеренной тромбоцитопении

• Систематическое злоупотребление алкоголем, алкоголизм. Алкоголь подавляет работу красного костного мозга и вызывает дефицит фолиевой кислоты, которая нужна для кроветворения.
• Беременность. Во время беременности в организме женщины возникает много причин для развития тромбоцитопении (гормональная перестройка, разжижение крови, повышенная потребность в витаминах, аллергические реакции и пр.).
• Заболевания печени. В печени синтезируются некоторые вещества, принимающие участие в свертывании крови. Когда их выработка уменьшается, развивается повышенная кровоточивость, организм потребляет повышенное количество тромбоцитов. Кроме того, кровяные пластинки скапливаются в увеличенной селезенке.
• Применение некоторых лекарств. К тромбоцитопении могут приводить мочегонные препараты, нитроглицерин, анальгин, гепарин, витамин K, резерпин, антибиотики, цитостатики (противоопухолевые препараты).
• ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание). Это состояние, при котором в мелких сосудах происходит свертывание крови и образование большого количества микротромбов — идет интенсивное расходование тромбоцитов и снижение их уровня в крови. ДВС-синдром может развиваться при различных патологиях, например, при инфекциях и интенсивных кровотечениях.
• Системная красная волчанка и системные васкулиты. Тромбоцитопения возникает в результате аутоиммунного процесса.
• Сердечная недостаточность. Состояние, при котором сердце не может полноценно обеспечить кровоснабжение органов. Иногда при этом кровь застаивается в селезенке — она увеличивается, и в ней скапливаются тромбоциты. Также тромбоциты расходуются в результате роста тромбов в сосудах, где происходит застой крови (в частности, в венах нижних конечностей).
• Лучевая терапия. Излучение, которое уничтожает опухолевые клетки, одновременно может повредить ткань красного костного мозга, в результате чего нарушается образование эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов.

Причины резкой тромбоцитопении:

• Системная красная волчанка.
• Тяжелый ДВС-синдром.
• Острые лейкозы. При лейкозах в красном костном мозге возникают злокачественные клетки, которые постепенно размножаются и вытесняют нормальную кроветворную ткань. В итоге нарушается образование эритроцитов и тромбоцитов.
• Гемолитическая болезнь новорожденного. Развивается при несовместимости крови матери и плода (по группе крови AB0, резус-фактору). В организме матери вырабатываются антитела против крови ребенка.

Причины выраженной тромбоцитопении:

• Острая лучевая болезнь. В том числе может развиваться после чрезмерных доз лучевой терапии.
• Передозировка цитостатиков. Эти препараты применяются для лечения злокачественных опухолей и некоторых других заболеваний.
• Тяжелое течение острого лейкоза.

Симптомы тромбоцитопении зависят от основного заболевания. Общие признаки:

• беспричинное появление синяков на коже;
• медленная остановка кровотечения после порезов;
• частые носовые кровотечения;
• повышенная кровоточивость слизистой оболочки рта — в слюне появляются примеси крови;
• люди с тромбоцитопенией имеют повышенный риск кровотечений во внутренних органах, кровоизлияний в головной мозг.

При появлении этих симптомов нужно посетить врача и сдать общий анализ крови. Если в нем будут обнаружены изменения, то терапевт направит вас к гематологу для дальнейшего обследования. Умеренную и резкую тромбоцитопению зачастую можно лечить амбулаторно. Выраженная тромбоцитопения — опасное состояние, при котором больного немедленно помещают в палату интенсивной терапии. Тактика лечения определяется основным заболеванием, которое привело к снижению количества тромбоцитов.

Тромбоцитопения при онкологических заболеваниях

Тромбоцитопения — распространенная проблема у онкологических больных. Чаще всего ее причиной становится химиотерапия. Вероятность развития тромбоцитопении зависит от типа химиопрепаратов, она наиболее высока при применении гемцитабина и препаратов платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин и др.).

Механизмы развития тромбоцитопении различаются у разных химиопрепаратов:

• Алкилирующие агенты (к которым также относят препараты платины) оказывают влияние на стволовые клетки, дающие начало не только тромбоцитам, но и эритроцитам, лейкоцитам.
• Циклофосфамид влияет на более поздние клетки-предшественники мегакариоцитов — гигантски клеток с большим ядром, от которых отшнуровываются тромбоциты.
• Бортезомиб нарушает отшнуровывание тромбоцитов от мегакариоцитов.
• Некоторые лекарственные препараты способствуют апоптозу (гибели) тромбоцитов[1].

Лучевая терапия также способна приводить к миелосупрессии — подавлению функции красного костного мозга и снижению уровня разных видов кровяных телец, в том числе тромбоцитов. Риск данного осложнения высок при облучении области таза.

При химиолучевой терапии — когда одновременно применяется лучевая терапия и химиотерапия — риск тромбоцитопении еще более высок[2].
Некоторые виды онкологических заболеваний могут сами стать причиной тромбоцитопении. Например, при лимфоме и лейкемии опухолевые клетки поражают красный костный мозг и вытесняют его нормальную ткань. Редкие причины — поражение костей при раке простаты и молочной железы, злокачественные опухоли селезенки[3].

Когда у онкологического пациента снижается количество тромбоцитов в крови и повышается кровоточивость, врач должен учесть все возможные причины, в том числе вышеперечисленные в этой статье патологии, не связанные с онкологическим заболеванием, лучевой терапией и химиотерапией.

Как тромбоцитопения мешает лечению онкологических больных?

• При снижении уровня тромбоцитов ухудшается состояние пациента и возникают некоторые сложности с лечением:
• При снижении менее 100*109 на литр приходится с осторожностью проводить химиотерапию и лучевую терапию, так как тромбоцитопения может стать более серьезной, усиливается риск кровотечений.
• При снижении менее 50*109 на литр повышается риск серьезного кровотечения во время хирургического вмешательства.
• При снижении менее 10*109 на литр сильно повышается риск спонтанных кровотечений.

Как лечить тромбоцитопению у онкологических больных?

Стандартные методы борьбы с тромбоцитопенией при онкологических заболеваниях:

• Изменение программы терапии. Врач может изменить дозы препаратов, заменить их на другие, увеличить продолжительность перерывов между циклами химиотерапии, назначить вместо комбинации препаратов только один препарат.
• Переливание тромбоцитарной массы показано при снижении уровня тромбоцитов менее чем до 20*109/л, а если есть угроза сильного кровотечения, или пациенту предстоит курс химиотерапии — до 30*109/л и ниже.

Переливание тромбоцитарной массы приравнивается к хирургическому вмешательству. До, во время и после процедуры больного должен осмотреть врач-гемотрансфузиолог. В ходе переливания состояние пациента контролирует медицинская сестра. Тромбоцитарную массу вводят через одноразовую стерильную систему, либо через центральный венозный катетер или инфузионную порт-систему. Обычно переливают 1–2 дозы тромбоцитарной массы по 50–60 мл в течение 0,5–1 часа.

Как предотвратить кровотечения при тромбоцитопении: рекомендации для онкологического больного

• Пользуйтесь электрической бритвой, а не станком.
• Избегайте любых видов деятельности, во время которых вы можете получить травму.
• Используйте зубную щетку с мягкой щетиной.
• Если слизистая оболочка вашего рта кровоточит, прополощите рот несколько раз холодной водой.
• Нельзя сильно кашлять и сморкаться.
• Когда вы лежите, ваша голова должна находиться не ниже уровня сердца.
• Не используйте клизмы и ректальные свечи. Если вас беспокоят запоры, то перед применением слабительных нужно обязательно проконсультироваться с врачом.
• Нельзя принимать аспирин, ибупрофен, напроксен, препараты, снижающие свертываемость крови.
• Если началось носовое кровотечение, нужно сесть, наклонить голову вперед, поместить на нос кусочек льда или что-то холодное и зажать ноздри на 5 минут.

Список литературы:

1. Managing Thrombocytopenia Associated With Cancer Chemotherapy [1] 
2. Low platelet count [2] 
3. Low Platelet Count or Thrombocytopenia [3] 

Статья в формате PDF.

Тромбоцитопения – распространенное явление у онкологических больных, связанное с повышенным риском развития массивных кровотечений и кровоизлияний в жизненно важные органы и затрудняющее проведение лучевой и полихимиотерапии. Ранняя диагностика и коррекция этого состояния являются важными аспектами лечения онкологических пациентов прежде всего потому, что позволяют продолжать основную терапию в полном объеме. В настоящее время в Украине для лечения тромбоцитопении, помимо трансфузий донорских тромбоцитов, может применяться  рекомбинантный человеческий тромбопоэтин (рч-ТПО).

Основные функции тромбоцита – обеспечение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (формирование тромбоцитарного агрегата при повреждении сосуда), питание эндотелия кровеносных сосудов, заживление и регенерация поврежденных тканей. Тромбоцитопоэз (процесс образования и появления в периферической крови тромбоцитов) контролируется прежде всего тромбопоэтином (ТПО) – ​цитокином, который синтезируется в основном клетками печени. ТПО связывается со своим рецептором на мембране клеток – ​предшественников мегакариоцитов, активирует рост этих клеток, созревание и дифференцировку. Затем образовываются тромбоцитарные гранулы и происходит демаркация цитоплазмы на области, которые фрагментируются в зрелые тромбоциты, отделяясь от родительской клетки-мегакариоцита. Начальные этапы дифференцирования тромбоцитов поддерживают интерлейкины IL‑3 и IL‑5, а отделение тромбоцитов от мегакариоцитов ускоряют IL‑6 и IL‑11, кроме того, IL‑6 приводит к увеличению продукции ТПО. Стареющие тромбоциты связываются с рецептором, это стимулирует экспрессию матричной РНК ТПО и образование новых тромбоцитов.

Период пребывания тромбоцитов в кровотоке составляет 5-11 дней. Утилизация тромбоцитов происходит в печени и селезенке.
Под тромбоцитопенией подразумевается группа заболеваний, характеризующихся снижением уровня тромбоцитов ниже нормальных показателей (150×109/л).

В зависимости от причин возникновения тромбоцитопении подразделяются на связанные с:
•    недостаточным образованием тромбоцитов в костном мозге вследствие наследственных заболеваний (апластическая анемия Фанкони) или приобретенной патологии (апластическая анемия, метастазы, лейкоз, химио- и лучевая терапия, вирусные инфекции);
•    уменьшением количества тромбоцитов (лучевая и химиотерапия, заболевания почек, прием тиазидных диуретиков);
•    повышенным разрушением кровяных пластинок – иммунные (образование аутоантител, лекарственный генез, идио­патическая тромбоцитопеническая пурпура) и неиммунные (инфекции, гемолитико-уремический синдром, ДВС-синдром);
•    нарушением распределения пулов тромбоцитов с избыточным их накоплением в селезенке (выраженная спленомегалия при инфекционных, миело- и лимфопролиферативных заболеваниях, амилоидозе);
•    потреблением (гиперкоагуляция, применение гепарина, кровопотеря, посттрансфузионные осложнения).

Тромбоцитопения у онкологических больных встречается довольно часто и может быть вызвана целым рядом причин, связанных как с самим заболеванием, так и с получаемой терапией. Лучевая (ЛТ) и химиотерапия (ХТ) индуцируют апоптоз мегакариоцитов, а также их предшественников. Если говорить о воздействии на мегакариопоэз, химиотерапевтические препараты более цитотоксичны в отношении ранних клеток-предшественников, чем для клеток CD34 и полиплоидных мегакариоцитов (Cancer Res, 2007). Кроме того, у пациентов с лейкозом или метастатическим поражением костного мозга вытесняется нормальный росток кроветворения.

Ретроспективный анализ различных режимов ХТ у пациентов с солидными опухолями (n=614) показал, что тромбоцитопения наблюдалась в 21,8% случаев (изолированно – ​6,2%). Клинически значимая тромбоцитопения (ІІ-ІV степени) диагностировалась в 54% случаев, III степени – 3,6%, а IV степени – 3,3%. Тромбоцитопения диагностировалась у 82% пациентов при монотерапии карбоплатином, при комбинированой ХТ на фоне прима карбоплатина, гемцитабина или паклитаксела – ​у 58, 64 и 59% соответственно (M.J. Ten Berg et al., 2011).
Тромбоцитопения также может иметь иммунный механизм развития. Иммунная тромбоцитопения (ИТП) – ​иммуно­опосредованное заболевание, характеризующееся повышенным разрушением и нарушением продукции тромбоцитов. У 50-60% пациентов с ИТП тромбоциты связаны с антителами – ​иммуноглобулинами класса G.

Основная опасность, связанная с тромбоцитопенией, заключается в повышенном риске развития массивных кровотечений и кровоизлияний в жизненно важные органы. На фоне кровотечения усугубляется интоксикация и панцитопения, прогноз резко ухудшается. Кроме того, тромбоцитопения требует редукции доз ЛТ и ХТ, а в некоторых случаях приводит к их отмене, что влияет на общую и безрецидивную выживаемость (Mojibade N. Hassan et al., 2015).

Коррекция тромбоцитопении в первую очередь направлена на устранение ее причин с возможной модификацией доз ЛТ и ХТ. Доступными методами лечения являются: трансфузия тромбоцитов и применение рч-ТПО. Антифибринолитические препараты применяют для купирования тяжелых последствий критической тромбоцитопении. Их следует назначать с большой осторожностью, учитывая возможные риски возникновения тромбоза.

У пациентов с уровнем тромбоцитов <100×109/л проведение ХТ и ЛТ может усугубить тромбоцитопению и, как следствие, увеличить риск кровотечений. Уровень тромбоцитов >50×109/л обычно достаточен для гемостаза даже при выполнении полостных хирургических вмешательств и не требует проведения трансфузий.

При уровне тромбоцитов <50×109/л хирургические вмешательства у онкологических больных часто осложняются кровотечением, поэтому при достижении этого уровня рекомендована терапия рч-ТПО, который стимулирует пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов и увеличивает количество тромбоцитов до более безопасных уровней. Экстренной мерой при снижении уровня тромбоцитов до критической отметки <10×109/л является переливание тромбоконцентрата, что позволяет поддержать функции гемостаза и тем самым сохранить жизнь пациента.
При уровне тромбоцитов 20-50×109/л решение принимается в зависимости от ситуации (риск профузного кровотечения и т.д.).

Переливание донорских тромбоцитов необходимо при уровне тромбоцитов ≤20×109/л с проявлениями геморрагического синдрома (петехии, геморрагии на коже и слизистых, носовые кровотечения). Снижение уровня тромбоцитов <10×109/л требует обязательного переливания тромбоконцентрата независимо от клинической картины (D.J. Kuter, 2015).

Экстренное переливание тромбоцитов необходимо при мелкоточечных геморрагиях на верхней половине туловища, кровоизлияниях в конъюнктиву и глазное дно (предвестники ­кровоизлияния в головной мозг) или при клинически значимом локальном кровотечении (маточное, желудочно-кишечное, почечное). Переливание тромбоконцентрата при тромбоцитопении иммунного генеза неэффективно, так как циркулирующие антитела быстро разрушают донорские тромбоциты.

Эффективным переливание считается, если после его проведения кровотечение прекратилось, а также не появляются свежие геморрагии на коже и слизистых. К лабораторным признакам эффективности относятся: увеличение количества циркулирующих тромбоцитов через сутки (выше критического уровня – ​20×109/л – ​или выше исходного количества).

Трансфузия необходима при критическом уровне тромбоцитов, она поддерживает гемостаз и дает время для восстановления компенсаторных способностей мегакариоцитов, однако сопровождается повышенным риском побочных эффектов, среди которых индивидуальные аллергические реакции, аллоиммунизация, инфицирование (ВИЧ, гепатит С).

Поскольку ЛТ и ХТ индуцируют апоптоз мегакариоцитов и их предшественников, назначение рч-ТПО патогенетически обосновано при лечении тромбоцитопении у онкологических пациентов, но возможности реализовать такой подход в Украине до недавнего времени не было по причине отсутствия зарегистрированных тромбопоэтинов.

Рч-ТПО – ​гликопротеин, который специфически стимулирует пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов, способствует образованию и высвобождению тромбоцитов, а также восстановлению тромбоцитов периферической крови и общего содержания лейкоцитов. Рч-ТПО показан в случае тромбоцитопении, индуцированной ХТ, у пациентов с солидной опухолью и хронической ИТП.

С изобретением рч-ТПО расширился диапазон терапевтических возможностей, ряд исследований продемонстрировал эффективность рч-ТПО в отношении тромбоцитопений, вызванных онкологическими заболеваниями, а также получаемой терапией. Согласно результатам исследований, на фоне приема рч‑ТПО потребность в переливании тромбоцитов после ХТ снижается на 60%, соответственно, снижается риск развития осложнений, связанных с трансфузией. Рч-ТПО повышает критично сниженный уровень тромбоцитов после ХТ на 34%, не индуцирует тромбообразование при соблюдении инструкций.

При возникновении анемии или лейкопении, связанных с ХТ, рч-ТПО применяют в сочетании с рекомбинантным эритропоэтином или рекомбинантным человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором соответственно. В исследовании по определению значения рч‑ТПО в лечении тромбоцитопении, индуцированной химиотерапией у пациентов с солидными опухолями, среднее минимальное количество тромбоцитов после лечения рч-ТПО составило 46,2±20,3×109/л, в контрольной группе (IL‑11a) – ​37,2±16,7×109/л, в то время как среднее максимальное количество тромбоцитов – 250,2±159×109/л и 160,5±96,4×109/л соответственно. На фоне приема рч-ТПО возникало практически в семь раз меньше осложнений, чем при приеме IL‑11 (10,2 и 72% соответственно), а частота тяжелой тромбоцитопении ІІІ степени составляла 28,6 и 51,4% соответственно (D. Xiao-fang еt al., 2008).

Тромбопоэтин характеризуется антиапоптозным воздействием на мегакариоцит: при введении рч-ТПО уровень мегакариоцитов прогрессивно увеличивается уже на 3-й день, в то время как количество апоптозных клеток в течение всей продолжительности ХТ остается практически неизменным (Stem Cells, 1996). Показано, что тромбопоэтин эффективно снижает потребность в трансфузии тромбоконцентрата при критическом падении уровня тромбоцитов на поздних этапах терапии карбо­платином (Seminars in Hematology, 2009).

Эмаплаг – ​первый в Украине рекомбинантный тромбопоэтин человека. Этот препарат специфически стимулирует пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов, способствует образованию и высвобождению тромбоцитов, а также восстановлению тромбоцитов периферической крови и общего содержания лейкоцитов.

Эмаплаг показан в случае тромбоцитопении, индуцированной ХТ, у пациентов с солидной опухолью; его применение ре­ко­мендовано пациентам с уровнем тромбоцитов ниже 50×109/л или выше, если есть необходимость в увеличении количества тромбоцитов. Данный препарат обладает хорошим профилем безопасности, побочные реакции обычно носят легкий характер.

Эмаплаг (Emaplug) вводится взрослым пациентам подкожно через 6-24 ч после ХТ (300 ЕД/кг массы тела 1 р/день), длительность терапии составляет 14 дней. Возможна более ранняя отмена препарата, если количество тромбоцитов восстанавливается до ≥100×109/л в процессе лечения или если абсолютный прирост тромбоцитов ≥50×109/л.

При возникновении анемии или лейкопении, связанных с ХТ, возможно применение рч-ТПО препарата Эмаплаг в сочетании с рекомбинантным эритропоэтином или рекомбинантным человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором.

Таким образом, доступными в настоящее время методами коррекции тромбоцитопении являются рч-ТПО, переливание тромбоконцентрата. Внедрение в клиническую практику рч-ТПО обладает рядом преимуществ, среди которых сокращение количества трансфузий и связанных с ними осложнений, снижение риска массивных кровотечений, а также уменьшение потребности в модификации режима основной терапии онкологических больных.

Подготовила Екатерина Марушко