Средства понижающие секреции желудка блокаторы
Средства, понижающие секрецию желез желудка, тормозят нейрогенную и гормональную активацию секреции главных и париетальных клеток желудочных желез, понижают выход хлористоводородной кислоты и пепсина.
Подразделяются на следующие группы:
* блокирующие холинорецепторы:
1. М-холиноблокаторы неизбирательного действия – атропина сульфат, метацин;
2. средства, блокирующие преимущественно М1-холинорецепторы (пирензепин);
3. средства, блокирующие М- и Н-холинорецепторы: бускапан, пробантин (пропантелина бромид);
* средства, блокирующие гистаминовые Н2-рецепторы: ранитидин, циметидин, фамотидин, низатидин;
* ингибиторы протонного насоса (омепразол);
* простагландины и их синтетические аналоги – мизопростол (альпростедил);
* блокаторы гастриновых рецепторов (проглумид).
Эта группа средств используется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гиперацидных состояниях.
Из холинотропных средств наибольшего внимания заслуживает пирензепин – производное бензодиазепина, лишенное центральных эффектов. Он избирательно блокирует М1-холинорецепторы желудка и подавляет в связи с этим базальную и вызванную секрецию хлористоводородной кислоты. Кроме этого, пирензепин обладает гастропротекторным действием.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин и др.) являются конкурентными антагонистами гистамина. Подавляют базальную и вызванную секрецию хлористоводородной кислоты. Плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Выводятся с желчью. Ранитидин и низатидин в 5-10 раз активнее циметидина и не имеют присущих последнему побочных эффектов (антиандрогенное действие, лейкопения).
Омепразол (производное замещенного бензоимидазола), превращаясь в кислой среде париетальных клеток в активный метаболит сульфенамид, необратимо ингибирует протонную помпу. Действие продолжительное (назначается 1 раз в сутки). Хорошо переносится. Из осложнений возможны тошнота, диарея, компенсаторная гипергастринемия. Обладает гастропротекторным действием.
Мизопростол оказывает гипацидное действие за счет взаимодействия содержащихся в нем ПГЕ с аденилатциклазой и уменьшения образования цАМФ в клетках стенки желудка. Также обладает гастропротекторным действием, снижает АД. Противопоказан беременным и кормящим женщинам.
Наиболее распространенный – омез, про который заливаю из вики подробно.
Омепразо́л (лат. Omeprazolum, англ. Omeprazole) — лекарственное средство, эффективно угнетающее секрецию желудочной кислоты и используемое в лечении язв желудка и синдрома Золлингера — Эллисона.
Белый или не совсем белый кристаллический порошок, хорошо растворим в этаноле и метаноле, слабо — в ацетоне и изопропаноле, очень мало — в воде. Является слабым основанием, устойчивость зависит от pH: подвергается быстрой деградации в кислой среде, относительно стабилен в щелочной.
Фармакологическое действие
Ингибитор протонного насоса, снижает кислотопродукцию — тормозит активность Н+/К+-АТФазы в париетальных клетках желудка и блокирует тем самым заключительную стадию секреции соляной кислоты. Препарат является пролекарством и активируется в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток.
Снижает базальную и стимулированную секрецию независимо от природы раздражителя. Антисекреторный эффект после приема 20 мг наступает в течение первого часа, максимум — через 2 часа. Ингибирование 50 % максимальной секреции продолжается 24 часа.
Однократный прием в сутки обеспечивает быстрое и эффективное угнетение дневной и ночной желудочной секреции, достигающее своего максимума через 4 дня лечения и исчезающее к исходу 3—4 дня после окончания приема. У больных язвенной болезнью 12-перстной кишки прием 20 мг омепразола поддерживает внутрижелудочную кислотность на уровне pH=3 в течение 17 часов.
Показания
Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в т.ч. профилактика рецидивов), рефлюкс-эзофагит, гиперсекреторные состояния (синдром Золлингера-Эллисона, стрессовые язвы желудочно-кишечного тракта, полиэндокринный аденоматоз, системный мастоцитоз). Профилактика аспирации кислого содержимого желудка в дыхательные пути во время общей анестезии (синдром Мендельсона). НПВП-гастропатия. Эрадикация Helicobacter pylori у инфицированных больных с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки (в составе комбинированной терапии).
Противопоказания
Гиперчувствительность, детский возраст, период лактации.
Режим дозирования
Внутрь, капсулы обычно принимают утром, капсулы нельзя разжёвывать, запивая небольшим количеством воды (непосредственно перед едой или во время приёма пищи). При обострении язвенной болезни, рефлюкс-эзофагите и НПВП-гастропатии — 20 мг 1 раз в сутки. Пациентам с тяжёлым течением рефлюкс-эзофагита дозу увеличивают до 40 мг 1 раз в сутки. Курс лечения при язвенной болезни 12-перстной кишки — 2—3 нед, при необходимости — 4—5 нед; при язвенной болезни желудка и эзофагите — 4—8 нед. Больным, резистентным к лечению другими противоязвенными лекарственными средствами, назначают по 40 мг/сут. Курс лечения при язвенной болезни 12-перстной кишки — 4 нед, при язвенной болезни желудка и рефлюкс-эзофагите — 8 нед. При синдроме Золлингера-Эллисона — 60 мг; при необходимости дозу увеличивают до 80—120 мг/сут (в этом случае её назначают в 2—3 приёма). Профилактика синдрома Мендельсона — 40 мг за 1 ч до операции (в случае проведения операции дольше 2 ч необходимую дозу препарата следует ввести повторно). Для профилактики рецидивов язвенной болезни — 10 мг 1 раз в сутки. Для эрадикации Helicobacter pylori используют «тройную» терапию (в течение 1 нед: омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг — по 2 раза в сутки; либо омепразол 20 мг, кларитромицин 250 мг, метронидазол 400 мг — по 2 раза в сутки; либо омепразол 40 мг 1 раз в сутки, амоксициллин 500 мг и метронидазол 400 мг — по 3 раза в сутки) или «двойную» терапию (в течение 2 нед: омепразол 20—40 мг и амоксициллин 750 мг — по 2 раза в сутки либо омепразол 40 мг — 1 раз в сутки и кларитромицин 500 мг — 3 раза в сутки или амоксициллин 0,75—1,5 г — 2 раза в сутки).
При печёночной недостаточности назначают по 10—20 мг; при нарушении функции почек и у пожилых пациентов коррекции режима дозирования не требуется.
Побочные эффекты
Диарея или запоры, боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм; в редких случаях – повышение активности «печёночных» ферментов, нарушения вкуса; в отдельных случаях — сухость во рту, стоматит, у больных с предшествующим тяжёлым заболеванием печени — гепатит (в т.ч. с желтухой), нарушение функции печени.
У больных с тяжёлыми сопутствующими соматическими заболеваниями — головокружение, головная боль, возбуждение, депрессия, у больных с предшествующим тяжёлым заболеванием печени — энцефалопатия.
Перед началом терапии необходимо исключить наличие злокачественного процесса (особенно при язве желудка), т.к. лечение, маскируя симптоматику, может отсрочить постановку правильного диагноза. Приём одновременно с пищей не влияет на его эффективность. В период лактации необходимо решить вопрос о прекращении кормления грудью или прекращении приема препарата.
Может снижать абсорбцию эфиров ампициллина, солей железа, итраконазола и кетоконазола (омепразол повышает pH желудка). Являясь ингибитором цитохрома P450, может повышать концентрацию и снижать выведение диазепама, антикоагулянтов непрямого действия, фенитоина (лекарственных средств, которые метаболизируются в печени посредством цитохрома CYP2C19), что в некоторых случаях может потребовать уменьшения доз этих лекарственных средств. В то же время длительное применение омепразола в дозе 20 мг 1 раз в сутки в комбинации с кофеином, теофиллином, пироксикамом, диклофенаком, напроксеном, метопрололом, пропранололом, этанолом, циклоспорином, лидокаином, хинидином и эстрадиолом не приводило к изменению их концентрации в плазме. Усиливает ингибирующее действие на систему кроветворения др. лекарственных средств. Не отмечено взаимодействия с одновременно принимаемыми антацидами.
Источник
Блокаторы гистаминовых Н2 рецепторов
· Циметидин
· Ранитидин
· Фамотидин
Являются химически измененными аналогами гистамина и конкурентно ингибируют взаимодействие гистамина с Н2 рецепторами.
Это проявляется снижением желудочной секреции соляной кислоты и общего объема желудочного сока. В меньшей степени уменьшается выработка пепсина и внутреннего фактора Кастла.
Блокаторы Н2 рецепторов тормозят ночную секрецию кислоты, ее секрецию натощак (базальную), а также стимулированную приемом пищи (постпрандиальную) или лекарств.
Хотя Н2 рецепторы имеются в различных органах, включая гладкую мускулатуру сосудов и бронхов, влияние антагонистов Н2 рецепторов на другие функции в организме, кроме желудочной секреции, выражено слабо.
Антагонисты Н2 рецепторов также мало или совсем не влияют на Н1 рецепторы к гистамину и рецепторы к другим физиологически активным веществам.
В качестве средств, угнетающих желудочную секрецию, блокаторы гистаминовых Н2 рецепторов могут быть использованы
· с лечебными и профилактическими целями:
― при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки
― других гиперсекреторных состояний желудка (синдром Золингера-Эллисона, системный мастоцидоз, полиэндокринный аденоматоз)
― гастроэзофагеальном рефлюксе
· с профилактическими целями:
― для предупреждения повреждений слизистой ЖКТ и образования пептических язв, обусловленных стрессом, особенно у лежачих больных в отделениях интенсивной терапии
― для подавления желудочной секреции у больных во время оперативного вмешательства (профилактика аспирационной пневмонии).
Антагонисты Н2 рецепторов обычно хорошо переносятся больными и побочные эффекты при их применении возникают редко, в основном при применении лекарственных средств первой генерации (циметидин).
Во всех случаях более или менее длительной терапии (кроме случаев развития аллергических реакций) резко прекращать прием блокаторов Н2 рецепторов не следует из-за высокого риска возникновения синдрома рикошета – резкого и выраженного подъема желудочной секреции.
Хотя тератогенного действия и неблагоприятного влияния Н2 блокаторов на рост и развитие не описано, их применение во время беременности или грудного вскармливания нежелательно.
Обычно Н2 блокаторы назначаются внутрь, но для достижения быстрого эффекта они могут вводится внутривенно.
Особенности фармакологических свойств основных представителей
Циметидин (Cimetidin, син. Hystodyl, Tagamet)
Производное имидазола.
Один из первых из внедренных в 1970-е годы в клиническую практику блокаторов гистаминовых Н2 рецепторов.
Нарушает взаимодействие гистамина с Н2 рецепторами и подавляет ночную секрецию кислоты, ее секрецию натощак (слабее), а также после приема пищи и лекарств.
Понижает активность микросомальных ферментов печени, в том числе и тех, которые принимают участие в метаболизме лекарств.
Связывается с рецепторами к дигидротестостерону и обладает антиандрогенными свойствами.
Увеличивает содержание пролактина в крови.
Применение
· язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки
― с лечебными целями – внутрь по 200 (400) мг 4 раза в сутки во время еды и перед сном, или по 400 (800) мг 2 раза в сутки утром и перед сном, или 800 мг перед сном.
Последнее столь же эффективно как и предыдущие, но в большей степени способствует приверженности больных к лечению
― с профилактическими целями – внутрь по 200 мг (в половинной от лечебной дозы) 2 раза в сутки утром и перед сном, или 400 мг на ночь
· изжога – внутрь по 200 мг с водой, при необходимости повторно через 24 часа
· синдром Золлингера-Эллисона – внутрь по 200 мг 4 раза в сутки во время еды и перед сном
· гастроэзофагеальный рефлюкс – внутрь по 800-1600 мг в сутки.
Максимально назначаемые дозы для взрослых – до 2,4 грамм в сутки.
Максимальное угнетение секреции развивается в течение 1‒2 часов, продолжительность эффекта после однократного приема – 4‒8 часов.
Циметидин быстро и относительно полно всасывается из ЖКТ, однако биодоступность вариабельна и составляет 30‒80%.
Метаболизируется в печени. Метаболиты и оставшееся неизмененным вещество выводятся из организма в основном с мочой. Экскретируясь в мочу, циметидин может снижать почечный клиренс слабых оснований.
Нежелательные эффекты.
Наиболее часто (у 1‒3% пациентов) встречаются диарея, головокружение, сонливость, головная боль, сыпь.
Реже, но более серьезными побочными эффектами являются:
· со стороны ЦНС – спутанность сознания, бессвязная речь, делирий, особенно у пожилых людей
· со стороны эндокринной системы – гинекомастия у мужчин и галакторея у женщин, снижение содержания сперматозоидов в эякуляте и импотенция при длительном (более 8 недель) использовании в больших дозах
· со стороны крови – гранулоцитопения, тромбоцитопения, нейтропения, вплоть до апластической анемии
· гепатотоксичность
Ф.в.: табл. 0,2, 0,4.
Ранитидин (Ranitidine, син. Zantac, Rantac)
Также, как и циметидин, является химически измененным аналогом гистамина, содержащий однако в структуре своей молекулы не имидазольное, а фурановое ядро.
Нарушает взаимодействие гистамина с Н2 рецепторами и снижает секрецию соляной кислоты и уменьшает общий объем желудочного сока.
Сходно с циметидином, оказывает ингибирующее влияние на микросомальные ферменты печени, которое, однако, выражено слабее.
Антиандрогенными свойствами, в отличие от циметидина, не обладает.
Применение
· язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки
― в стадии обострения – внутрь по 150 мг 2 раза в сутки
― для профилактики рецидивов – внутрь по 150 мг перед сном
· синдром Золлингера-Эллисона – внутрь по 150 мг 2 раза в сутки, при необходимости суточную дозу повышают иногда до 6,0.
· гастроэзофагеальный рефлюкс – внутрь по 150 мг 2 раза в сутки
Во всех случаях при необходимости лечение можно начинать с парентерального введения (в/в или в/мыш.) – по 50 мг каждые 6‒8 часов. Макс. сут. доза – 400 мг.
Угнетение секреции достигает своего максимума после однократного приема внутрь в течение 1‒3 часов и сохраняется до 13 часов.
Биодоступность ранитидина при приеме внутрь составляет 50‒88%. Связывание с белками плазмы низкое (15‒20%).
Биотрансформация в печени. Экскретируется в основном в мочу и сходно с циметидином может подавлять экскрецию слабых оснований.
Н.Э.: диспепсические расстройства, реже – нарушения функций печени, аллергические реакции, при быстром внутривенном введении – брадикардия, аритмия, гипотензия, при внезапной отмене – синдром рикошета.
Ф.в.: табл. 0,15 и 0,3, 1% р‒р для инъекций в амп. по 5 мл и 10% в амп по 2 мл.
Фамотидин (Famotidine, син. Quamatel, Ulfamid, Famonit, Famotel)
Производное нитротиазола, близкое по структуре с ранитидином и сходное с ним по действию: конкурентно ингибирует взаимодействие гистамина с Н2 рецепторами и понижает секрецию соляной кислоты в желудке.
Несколько более активен и в одинаковой степени подавляет как ночную, так и базальную секрецию соляной кислоты.
Влияние на другие функции в организме, кроме желудочной секреции, выражено слабо.
Используется по тем же показаниям, что и предыдущие блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов:
· Язвенная болезнь желудка – внутрь по 40 мг 1 раз в день
· Язвенная болезнь 12-перстной кишки внутрь
― с лечебными целями – по 20 мг 2 раза в день, или 40 мг на ночь
― с профилактическими целями – по 20 мг на ночь
· Синдром Золлингера-Эллисона – внутрь по 20 мг каждые 6 часов, некоторым больным разовую дозу повышают до 160 мг
· Изжога – внутрь по 10 мг, при необходимости повторно через 24 часа
· Гастроэзофагеальный рефлюкс – внутрь по 20 мг 2 раза в сутки
· Для подавления секреции у больных перед операцией – внутрь 40 мг перед сном накануне или утром перед операцией.
Действие при приеме внутрь после однократного введения достигает максимума через 1‒3 часа при приеме внутрь и через 0,5 часа после внутримышечного введения. Секреция сохраняется сниженной в течение 10‒12 часов не зависимо от пути введения.
Фамотидин быстро, но неполно всасывается из кишечника. Биодоступность не превышает 45%. Подобно предыдущим веществам метаболизируется в печени. Метаболиты и оставшееся неизмененным вещество выводятся из организма через почки.
Н.Э.: диспепсические расстройства, аллергические реакции, синдром рикошета, при внутривенном введении – брадикардия, аритмия, гипотензия.
Ф.в.: табл. 0,02 и 0,040, порошок лиоф. для инъекций в амп по 0,02.
В настоящее время используются и другие блокаторы Н2-рецепторов, появившиеся позднее (IV и V поколений). К ним относятся низатидин (аксид, низакс) и роксатидин (алтат).
Их эффективность в подавлении секреции соляной кислоты желудка одинакова с таковой ранитидина (III поколение) или фамотидина (IV).
Ингибиторы «протонной (кислотной) помпы» (насоса) / ингибиторы Н+/К+ АТФазы
«Протонная помпа» (Н+/К+ АТФаза) – это белок-фермент, локализованный на секретирующей поверхности париетальных (обкладочных) клеток слизистой желудка. Обеспечивает завершающий этап секреции соляной кислоты в желудке – поступление протонов в полость желудка в обмен на внеклеточные ионы К+.
Ингибиторы «протонного насоса» угнетают Н+/К+ АТФ азу и таким образом подавляют секрецию HCl: понижается ночная секреция кислоты, ее секреция натощак (базальная), а также стимулированная приемом пищи (постпрандиальная) или лекарств.
Это позволяет использовать ингибиторы «протонной помпы» в качестве антисекреторных средств при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, а также при других заболеваниях и состояниях, требующих подавления секреции соляной кислоты желудка.
Ингибиторы Н+/К+ АТФазы вводят внутривенно или назначают внутрь. Они кислотонеустойчивы, поэтому должны быть защищены от воздействия кислого содержимого желудка, в связи с чем капсулы или таблетки при приеме не следует раламывать или разжевывать, суспензию должны принимать с антацидами.
При использовании лекарственных средств этой группы повышается концентрация гастрина крови, поэтому при их резкой отмене может возникнуть синдром «рикошета» ‒ резкое и выраженное повышение продукции HCl в желудке. В исследованиях на животных описано повышение частоты возникновения аденокарциномы желудка.
Омепразол (Omeprazole, син. Losec, Omez)
Производное бензимидазола.
Пролекарство. В просвете секреторных канальцев париетальных клеток, при pH меньше 4,0, превращается в активный метаболит – сульфенамид, который ковалентно связывается с сульфгидрильными группами Н+/К+ АТФазы и необратимо ингибирует «протонную помпу», что приводит к подавлению секреции кислоты в просвет желудка.
Омепразол практически не влияет на объем желудочного сока, секрецию пепсина и внутреннего фактора Кастла и не изменяет моторику желудка.
Оказывает антигеликобактерное действие. Угнетает Н+/К+ АТФазу Helicobacter pylori и подавляет жизнедеятельность этого важного этиологического фактора язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.
Применение
· Язвенная болезнь 12-перстной кишки – внутрь 20 мг 1 раз в день, желудка – 40 мг 1 раз в день в течение 4-8 недель
· Гастроэзофагеальный рефлюкс (лечение) – внутрь 20 мг 1 раз в сутки
· Синдром Золлингера-Эллисона – внутрь 60 мг 1 раз в сутки, при необходимости повышая дозу до 120 мг 3 раза в сутки
Начало действия омепразола после однократного приема – в течение часа, для полного восстановления секреции соляной кислоты требуется более 24 часов (иногда 72‒96 часов).
Всасывание омепразола происходит в 12-перстной кишке. Биодоступность из-за пресистемного метаболизма не превышает 50%. В крови приблизительно на 95% находится в связанном состоянии с белками плазмы (альбуминами или кислым a1-гликопротеином).
Биотрансформация в печени. Экскреция через почки (72‒80%) и через ЖКТ.
Н.Э.: приблизительно у 1-3% пациентов желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту, рвоту, диарею, боли в животе. Менее часто: изменения со стороны ЦНС (головная боль, головокружение, сонливость), кожная сыпь.
Омепразол угнетает активность микросомальных ферментов и может нарушать метаболизм лекарств, являющихся субстратами для них.
Ф.в: капс. 0,01, 0,02, табл. 0,01, 0,02 и 0,04, порошок для инъекций во флак. по 0,04.
Лансопразол (Lansoprazole, син. Lanzap, Lancid)
По структуре, механизму действию и основным фармакологическим свойствам сходен с омепразолом.
Применяется в качестве антисекреторного средства по тем же показаниям, что и омепразол.
Назначают внутрь по 30 мг в сутки утром перед едой, в тяжелых случаях суточную дозу повышают до 60 мг в сутки в 1 или 2 приема.
Нежелательные эффекты такие же, как и при применении омепразола.
Ф.в.: капс. 0,0 3. Капсулы следует глотать целиком не разжевывая и не растворяя в воде.
Антагонисты мускариновых рецепторов
Антагонисты М-холинорецепторов также могут понижать секрецию соляной кислоты в желудке, особенно базальную секрецию (на 40 – 50%), стимулированную –
меньше.
Этот эффект связан с ослаблением парасимпатических влияний и одинаково выражен у неселективных и селективных М-холиноблокаторов. Однако последние вызывают меньше побочных эффектов.
Пирензепин (Pirenzepine, син. Gastrozepin)
Производное бензодиазепина.
Избирательно блокирует М1-холинорецепторы и ослабляет таким образом стимулирующие влияния блуждающего нерва на желудочную секрецию.
Угнетает базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты, пепсиногена и освобождение гастрина в ответ на пищевое раздражение.
Влияние на сердце, гладкую мускулатуру, другие экзокринные железы выражено слабее, чем у неселективных М-холиноблокаторов (атропин, скополамин и т.п.).
Используется в качестве антисекреторного средства при лечении язвенной болезни желудка, 12-перстной кишки – как дополнение к антагонистам Н2 рецепторов (особенно у пациентов рефрактерных к действию последних).
Назначают внутрь по 50 мг 2 раза в сутки утром и перед сном, при необходимости и с учетом переносимости суточную дозу увеличивают до 150 мг.
Будучи третичным амином, пирензепин быстро всасывается из ЖКТ, однако в ЦНС почти не проникает. В незначительной степени подвергается метаболизму в печени. Неизмененное вещество (80 – 90%) экскретируется с мочой и желчью. Т1/2 10 – 12 часов.
Н.Э.: сухость во рту, нарушение аккомодации, запоры и другие проявления антихолинергического действия, характерные для атропиноподобных веществ.
Ф.в.: табл. по 50 мг.
Источник