Схема elf при раке желудка
Химиопрепараты — лекарственные средства, которые повреждают раковые клетки или тормозят их размножение. Их назначают при многих злокачественных опухолях.
Сегодня химиотерапия (ХТ) при раке желудка занимает более достойное место, чем десятилетия назад, дополняя хирургическое лечение и даже, в ряде случаев, делая возможной саму операцию. При выборе метода лечения врач-онколог учитывает распространение рака, то есть стадию заболевания, а также некоторые другие факторы.
Влияние стадии рака желудка на прогноз и выбор лечения
Успехи химиотерапии не смогли изменить главного — без операции вылечить онкологическое заболевание невозможно. Максимально благоприятным прогноз будет только при очень небольшом злокачественном поражении — не выше 1А стадии, когда раковые клетки не внедрились в мышцы стенки желудка и не достигли лимфатических узлов. При таком раке девять из десяти пациентов ожидает долгая жизнь и без дополнительного медикаментозного лечения.
Если рак распространился за пределы желудка и внедрился в окружающие ткани, выполняются резекции соседних органов. Консервативная (лекарственная) противоопухолевая терапия улучшает общий результат, позволяя прожить более 3 лет восьми пациентам из десяти с 2–3 стадией и изначально операбельным раком, причем у большинства в эти годы не будет признаков болезни.
При очень распространенном процессе операция вместе с химиотерапией улучшают прогноз, но только половина пациентов может надеяться на достаточно продолжительную жизнь. Прогноз при раке 4 стадии с метастазами оставляет желать лучшего.
Зачем после операции нужна химиотерапия?
Такой вид противоопухолевого лечения называют адъювантным, оно направлено на циркулирующие в крови и лимфе раковые клетки, способные стать источником метастазов или рецидива.
Клинические исследования показали, что приём химиопрепарата капецитабина при 2–3 стадии рака желудка в течение года после операции на 10% увеличил количество больных, проживших более 3 лет. Полгода комбинированной химиотерапии привело к увеличению группы проживших более 3 лет без рецидива и метастазов на 15%.
Когда начинается химиотерапия после операции и сколько продолжается?
При адъювантной химиотерапии наименьшую токсичность имеет комбинация 2-недельного приёма таблеток капецитабина с однократным внутривенным введением производного платины оксалиплатина. Схема называется по первым буквам препаратов CAPOX или XELOX по торговому наименованию капецитабина — кселода.
Первый курс начинается через 4–6 недель после операции, когда всё зажило и нормализовались показатели крови. Проводится 6 курсов с перерывами в 3 недели в течение полугода.
В каких случаях химиотерапия полезна до и после операции?
Применение ХТ двумя блоками — до и после операции или периоперационно стандартно в европейских странах, российские онкологи преимущественно используют послеоперационное лекарственное лечение, что обусловлено организационными особенностями государственной онкологической службы.
При технически неоперабельном раке желудка без метастазов проводится 3 курса по схемам из 2-х или 3-х препаратов, далее, если удаётся, выполняется операция и продолжается химиотерапевтическое лечение. Общее число курсов 6.
В исследованиях такой вариант противоопухолевого лечения привел к почти двукратному увеличению числа пациентов, переживших пятилетие, в том числе без признаков рецидива заболевания.
Что такое циклы?
Химиопрепараты атакуют не только опухолевые, но и здоровые клетки, в которых активно происходят процессы деления. После того как организм получил очередную дозу лекарства, ему нужно «отдышаться» и восстановиться. Поэтому химиотерапию всегда проводят циклами: после очередного введения лекарств следует перерыв.
При раке желудка химиопрепараты обычно вводят внутривенно, иногда принимают в виде таблеток. Циклы могут продолжаться по 14, 21 или 28 дней.
Препараты для химиотерапии
При злокачественных опухолях желудка и кишечника эффективны более десятка химиопрепаратов, практически все их и используют в разных сочетаниях. Комбинации из трёх препаратов предпочтительнее по результатам, но переносимость их несколько хуже, поэтому такие схемы назначают пациентам без хронических заболеваний при хорошем общем самочувствии.
У больных в возрасте, с сопутствующими болезнями и исходным неважным самочувствием вначале можно использовать один препарат, чтобы при улучшении состояния перейти к двух- или трёхкомпонентной схеме.
Врачи Европейской клиники применяют химиопрепараты, рекомендованные американской Национальной всеобщей онкологической сетью (National Comprehensive Cancer Network, сокращенно — NCCN, США).
Наиболее часто используется сочетание производных фторпиримидина (фторурацил, капецитабин) с платиновыми препаратами (цисплатин, оксалиплатин) и противоопухолевым антибиотиком эпирубицином или доцетакселом. В двухкомпонентные схемы включаются фторпиримидины с иринотеканом или препаратами платины.
Отмечена равная эффективность всех схем, различаются они только осложнениями и полностью взаимозаменяемы, то есть при непереносимости одной схемы можно продолжить лечение по другой.
Длительное (в течение 24 или 48 часов) введение фторурацила через специальную инфузионную систему даёт лучший результат, чем быстрое внутривенное введение (струйно) вместе с «усилителем» лейковорином. Если нет возможности для суточной инфузии фторурацила, то лучше 2 недели принимать таблетки капецитабина.
Главное условие успешности химиотерапии — соблюдение дозировок и интервалов между курсами.
Химиотерапия при раке желудка с метастазами
На этой стадии рак не подлежит хирургическому лечению, исключение возможно только при технически удаляемом желудке и метастазах в яичники без ракового поражения каких-либо других органов или тканей. При осложнённом кровотечением раке выполняется паллиативная операция минимального объёма. Пациент с метастатической стадией получает химиотерапию по любой стандартной схеме, которую способен перенести.
Использование монотерапии — одного препарата — даёт наихудший результат. Предпочтительны обладающие меньшей токсичностью схемы из двух препаратов, но в клинических исследованиях только трёхкомпонентные комбинации продемонстрировали увеличение длительности жизни.
Если пациент хорошо себя чувствует и не имеет сопутствующих хронических болезней, то бороться за жизнь лучше тремя химиопрепаратами сразу. Можно начать химиотерапию с одного препарата, а при улучшении состояния перейти на более результативные комбинации.
При хорошем эффекте проводится не более 6–8 курсов, дальше пациента наблюдают. Если через 3 месяца рост рака возобновится, то вторую линию терапии можно начать с той же комбинации, что использовалась изначально. При прогрессировании процесса в ближайшие 3 месяца после завершения курсов химиотерапии, рекомендуется полное изменение схемы, в неё не включаются использованные ранее препараты — скорее всего, опухоль стала к ним резистентна (устойчива).
Таргетные препараты
Помимо классической химиотерапии, при злокачественных опухолях желудка применяют таргетные препараты. Они действуют прицельно на определенные молекулы-мишени, которые играют важную роль в выживании и росте злокачественной опухоли.
Рамуцирумаб (Цирамза) блокирует рецептор фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — сокращенно VEGF) на поверхности клеток, выстилающих кровеносные сосуды изнутри. Опухолевые клетки вырабатывают VEGF для того, чтобы стимулировать рост новых кровеносных сосудов, ведь они нуждаются в большом количестве кислорода и питательных веществ.
Рамуцирумаб вводят в виде раствора внутривенно через капельницу в течение 1 часа, через каждые две недели в первый день химиотерапии.
Трастузумаб блокирует мембранный белок HER2, который находится на поверхности клеток слизистой оболочки желудка. Если HER2 очень много, он активирует размножение опухолевых клеток. Трастузумаб вводят внутривенно параллельно с курсом химиотерапии.
При рецидиве рака желудка
Как и при первичном раке, в первую очередь рассматривается возможность хирургического удаления. Если оперативное вмешательство технически невыполнимо, то прибегают к лекарственной терапии вместе с облучением или без него. Принципы химиотерапии не изменяются.
Удаление части или всего желудка наносит непоправимый урон организму. К тому же, длительный курс химиотерапии приводит к всевозможным осложнениям, и это радикально влияет на качество жизни пациента. Чтобы свести к минимуму токсичность химиопрепаратов, врач должен правильно их подобрать, назначить оптимальные дозы и частоту введений.
В Европейской клинике для уменьшения осложнений проводится предварительная медикаментозная подготовка, а весь период лечения пациент получает специальную диету — нутритивную поддержку, способствующую быстрому восстановлению. Каждый наш пациент получает индивидуальную программу сопровождения химиотерапии и реабилитации, и это помогает существенно улучшить результаты лечения.
Мы знаем, как помочь, даже при запущенном метастатическом раке желудка. Если пациента нельзя вылечить — по крайней мере, можно попытаться максимально продлить его жизнь и избавить от мучительных симптомов, затормозить на некоторое время рост опухоли, уменьшить её размеры. Запишитесь на консультацию к онкологу в Европейской клинике.
Преимущества химиотерапии в Европейской клинике
- Мы беремся за лечение рака желудка на III–IV стадиях. К нам часто поступают пациенты, которые в других клиниках были признаны безнадежными и отправлены «доживать» домой.
- Врачи Европейской клиники работают только с оригинальными химиопрепаратами из Европы и США.
- Мы руководствуемся американскими протоколами лечения NCCN.
- Проводим курсы химиотерапии в сочетании с другими современными методами лечения рака. Поддерживающая терапия помогает максимально комфортно перенести введения химиопрепаратов и минимизировать побочные эффекты.
Цены на курс химиотерапии в Европейской клинике
- Консультация химиотерапевта — 6900 руб.
- Проведение внутрипузырной химиотерапии (без стоимости лекарственных препаратов) — 21 500 руб.
- Проведение внутрибрюшинной химиотерапии (без стоимости лекарственных препаратов) — 19 100 руб.
- Проведение иммунотерапии (без стоимости лекарственных препаратов) — 15 000 руб.
- Проведение интратекальной химиотерапии — 21 000 руб.
- Проведение гипертермической интраперитонеальной химиотерапии — 280 000 руб.
- Проведение химиотерапии с использованием инфузионной помпы 1 сутки (без стоимости лекарственных препаратов) — 17 900 руб.
- Проведение анти PD-1 терапии — 334 000 руб.
Источник
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Несмотря на мировые тенденции снижения заболеваемости раком желудка, этот вариант злокачественных опухолей продолжает терзать человечество. По данным ВОЗ, 755 000 новых случаев рак желудка (РЖ) диагностируется в мире ежегодно, чаще регистрируется только рак легкого. В России рак желудка встречается более чем в 2,5 раза чаще, чем в западноевропейских странах и более чем в 6 раз чаще, чем в США. По показателям смертности от РЖ Россия занимает 1–е место в мире у обоих полов, на 2–ом месте Казахстан, Япония на 4–м месте у мужчин, США на 44–м месте у мужчин и женщин [1].
По показателям смертности от рака желудка Россия занимает 1-е место в мире.
Хирургия – пока единственный метод, способный излечить больных РЖ в I и II (редко в III) стадиях. Лучевая терапия имеет подсобное значение.
Агрессивное течение рака желудка, ранняя диссеминация требуют разработки системных методов лечения этого заболевания.
Прогресс лекарственной терапии РЖ пока весьма скромен, хотя считается, что аденокарциномы желудка в большей степени чувствительны к химиопрепаратам, чем все прочие опухоли желудочно–кишечного тракта. Трагедия состоит в том, что обусловленные химиотерапией ремиссии длятся 3–4 месяца, полные эффекты регистрируются редко.
Набор препаратов, применяемых для лечения рака желудка, включает в себя производные фторпиримидинов (5–фторурацил, фторафур, UFT, S1, капецитабин), метотрексат, этопозид, тенипозид, доксорубицин, эпирубицин, митомицин С, кампто, топотекан, цисплатин, оксалиплатин, таксол, таксотер, производные нитрозомочевины. Эффекты в режиме монотерапии регистрировались в диапазоне 5–25%. Общепринятым подходом к лечению больных РЖ является назначение комбинаций противоопухолевых препаратов, эффект при этом суммируется и достигает 40–50%.
В химиотерапии РЖ развивается четыре направления:
• адъювантное применение препаратов после радикальных операций;
• послеоперационная интраперитонеальная терапия, неоадъювантное назначение лекарств до операций;
• химиотерапия диссеминированного РЖ.
Адъювантная химиотерапия
Целью адъювантной химиотерапии является воздействие на микрометастазы РЖ, оставшиеся после хирургического удаления первичной опухоли и макрометастазов (главным образом в лимфоузлах). Критериями эффекта считаются медиана выживаемости и 5–летняя выживаемость в исследуемой группе и контроле.
Адъювантные комбинированные программы строились на основе фторурацила, митомицина С, нитрозомочевин.
По существу отрицательные результаты получены при адъювантном назначении следующих комбинаций: семустин + фторурацил, митомицин + UFT, митомицин + фторурацил + цитозар, фторурацил + адриамицин + митомицин. Мета–анализ, выполненный в 1993 и 1999 гг., свидетельствовал лишь о небольшом, маргинальном значении вышеуказанных комбинаций для профилактики рецидивов болезни [2, 3].
Из работ с позитивным результатом следует указать на исследование Neri et al., применявших в качестве адъювантной терапии комбинацию фторурацила, лейковорина и эпирубицина. В контроле медиана выживаемости составляла 13,9 мес, в химиотерапевтической группе 20,4 мес; 5 лет выжили соответственно 13 и 25%. Разница была статистически достоверна [4].
В крупном итальянском исследовании (137 больных) было показано, что 2 цикла по схеме ЕАР (этопозид + адриамицин + цисплатин), а затем 2 цикла по схеме фторурацил + лейковорин улучшили пятилетнюю выживаемость по сравнению с контролем всего на 4%. В группе с адъювантной терапией выжили 52%, в чисто хирургической – 48%. Однако при раздельном анализе, в случае наличия метастазов в 6 лимфоузлах и менее (N1) и метастазах в 7 и более лимфоузлах (N2) разница была очевидной [5]. При N1 распространении (144 больных) пятилетняя выживаемость составила 61% в группе получавших химиотерапию и 60% в чисто хирургической, при N2 распространении (77 больных) выжили 5 лет после химиотерапии 42% больных (в контрольной группе 22%) [5].
В мета–анализе 2000 г. (Floriani et al. рассматривали 19 исследований адъювантной химиотерапии на 3510 больных РЖ) утверждается, что противоопухолевые лекарственные режимы на 17% уменьшили риск смерти по сравнению с хирургическим контролем [6].
Впечатляющие результаты были получены от сочетанной химиолучевой адъювантной терапии. Macdonald et al. в 2000 году представили итоги международного исследования SWOG 9008/Int 0116. на 603 резектабельных больных РЖ. Пациенты в лечебной группе получали 5 циклов химиотерапии фторурацилом и лейковорином и облучение 45 Гр. Медиана выживаемости составила 27 мес в контроле и 42 мес в группе с химиолучевым лечением; 3 года выжили 41 и 52% [7]. Увеличение медианы продолжительности жизни на 15 месяцев – серьезная заявка на признание стандартным такого вида адъювантной терапии РЖ.
Внутрибрюшинная адъювантная химиотерапия
При инвазии серозы и опухолевом поражении регионарных лимфоузлов высок риск перитонеальной диссеминации. В абдоминальных смывах находят опухолевые клетки соответственно в 12,4% и 7,5% [8]. В связи с повышением риска при таких находках разрабатывается внутрибрюшинная адъювантная химиотерапия.
Австрийские исследователи Rosen et al. в 1998 г. в результате послеоперационного введения в брюшную полость митомицина добились увеличения медианы выживаемости с 515 дней в контроле до 738 дней [9].
Yu et al. улучшили 2–х годичную выживаемость при резектабельном раке желудка с 29,3% в контроле до 38,7% в группе получавших внутрибрюшинно после операции фторурацил и митомицин [10].
Метод внутрибрюшинной профилактики требует дальнейшей разработки.
Неоадъювантная терапия
Предоперационная или неоадъювантная терапия рациональна, поскольку в принципе доказана химиочувствительность раковых клеток желудка. Реалистичной является задача уменьшения стадии заболевания. Толерантность химиотерапии лучше до операции, чем после. Более осмысленным может быть выбор лекарств для последующей адъювантной химиотерапии. Сохраняется также цель воздействия на микрометастазирование. Критериями неоадъювантной терапии являются непосредственный эффект на опухоль, резектабельность, медиана выживаемости, процент одно– и двухгодичной выживаемости, отдаленные результаты. В крупных японских и американских онкологических центрах ранним маркером эффекта считается уменьшение накопления меченой по F–18 фтордезоксиглюкозы, определяемое на ПЭТ (позитронно–эмиссионной томографии) [11].
Большинство исследований по неоадъювантной терапии РЖ носили пилотный характер. Приводим в таблице 1 некоторые результаты таких исследований.
В 2000 и 2001 гг. появились сообщения об успешном использовании в неоадьювантных режимах таксола и цисплатина, таксотера с цисплатином и фторурацилом, кампто и цисплатина. Однако выполнены они на малом числе больных.
Лечение диссеминированного РЖ
Этап диссеминации РЖ – самый трудный для больных. Существует точка зрения у части онкологов, что применение химиопрепаратов в этой фазе заболевания бесполезно. Между тем выполнено несколько кооперированных исследований, в которых сравнивались качество жизни и ее продолжительность при современной поддерживающей терапии и химиотерапии. Поддерживающее лечение включало в себя парентеральное питание, обезболивание, уход и т.д. Медиана выживаемости в этой группе составила 4–5 мес, а в химиотерапевтических группах (использовались фторурацил, лейковорин, митомицин) медиана выживаемости была вдвое больше [15].
Ниже приведены стандартные схемы химиотерапии, применяемые в настоящее время для лечения метастатического РЖ:
ELF. Этопозид 120 мг/м2, лейковорин 300 мг/м2, фторурацил 500 мг/м2. Препараты вводятся в 1–3 дни каждые 28 дней. Режим показан для применения у ослабленных больных и пожилых людей. Непосредственный эффект – до 48%, полный – в 12%, медиана выживаемости – 10 мес. [16].
VLF. Тенипозид 60 мг/м2, 5–фторурацил 500 мг/м2, лейковорин 20 мг/м2 1–3 дни. Лечение повторяли каждые 3 недели. Эффективность составила 23,5%, стабилизация – у 52,9% больных. Время до прогрессирования 20 нед. Более года жили 23,5% больных (собственные данные).
ЕАР. Адриамицин 20 мг/м2 1, 7 дни; этопозид 100 мг/м2 в 4–6 дни; цисплатин 40 мг/м2 во 2 и 8 дни. Цикл повторяется каждые 28 дней. Средняя эффективность 34%, полный ответ – до 15%, медиана выживаемости – 6–13 мес [17].
FAMTX. Метотрексат 1500 мг/м2 в/в струйно после гидратации день 1–й; фторурацил 1500 мг/м2 в/в инфузия 4 часа через 1 час после введения метотрексата, лейковорин 15 мг/м2 внутрь через 24 часа после метотрексата, каждые 6 часов 3 дня, адриамицин 30 мг/м2 15 день. Цикл повторяют каждые 4 нед. Эффект – до 40% больных, в 12% полный. Медиана выживаемости – 10 мес [17].
PELF. Цисплатин 40 мг/м2 1 и 5 дни, эпирубицин 30 мг/м2 1 и 5 дни, лейковорин 100 мг/м2 1 и 4 дни, фторурацил 300 мг/м2 1 и 4 дни. Цикл повторяют каждые 28 дней. Общий эффект 51%, в том числе полный 13%. 1 год выжили 30,8%, два года – 15,7% больных [18].
MVP и MEP. Митомицин С 5 мг/м2 в 1 и 7 дни, цисплатин 40 мг/м2 2, 8 дни и с 4 по 5–й дни вводили тенипозид 60 мг/м2 или этопозид 100 мг/м2. Интервал между курсами 4 нед. Объективный ответ регистрируется в 42,7 и 32,7% случаев. Медиана выживаемости – 54 и 44 нед (собственные данные).
TFP. Таксотер 80 мг/м2 1 день, 5–фторурацил 300 мг/м2 2–4 дни, цисплатин 60 мг/м2 5–й день. Лечение проводилось каждые 3 нед. Эффективность – 46,6%, стабилизация – 20% больных. Время до прогрессирования 22 недели. Медиана выживаемости – 48 нед. Одногодичная выживаемость была у 26,6% больных (собственные данные)
На ежегодных конференциях ASCO в 2000 и 2001 гг. докладывался опыт комбинированного применения таксотера с цисплатином и фторурацилом (эффект в диапазоне 36–52%, 48% – по нашим данным, медиана выживаемости 10,4 мес); таксола с фторурацилом в инфузиях, лейковорином и цисплатином (эффект до 70%, медиана выживаемости 11–14 мес); кампто с митомицином, цисплатином, фторурацилом и лейковорином (эффект до 50%, медиана выживаемости – 8 мес); оксалиплатина с фторурацилом и лейковорином (эффект 46% леченных ранее больных, медиана выживаемости до 11 мес); UFT с цисплатином (эффект у 51,2% больных, медиана выживаемости – 8,3 мес); S1 с цисплатином (эффект 76%, медиана выживаемости 8 мес) [19,20].
Заканчивая обзор о современных возможностях химиотерапии рака желудка, обозначим ближайшие ориентиры и цели для развития терапевтических подходов к этой проблеме:
1) В исследованиях по адъювантной терапии следует чаще включать в испытываемые комбинированные режимы таксаны, кампто, оксалиплатин, капецитабин. Чаще нужно практиковать химиолучевые методы.
2) Неоадъювантные схемы, построенные на основе фторурацила и цисплатина, должны стандартно применяться при местно–распространенном РЖ, т.к. они достоверно повышают медиану выживаемости и 2–хгодичную выживаемость.
3) Фторурацил, лейковорин, цисплатин, или митомицин остаются основой для создания новых комбинаций для лечения РЖ, которые наращиваются за счет таксанов, кампотецинов или модифицируются за счет оксалиплатина или кселоды.
4) Реальной представляется задача увеличения медианы выживаемости у этой сложной категории больных до 18 месяцев с увеличением одно– и двухгодичной выживаемости и улучшения качества жизни.
Литература:
1. Mortality database 1994 – 1997. World Health Organization 1999.
2. Hermans J., Bonenkamp J., Boon M.C. et al. – J. Clin. Jncol 1993: 11: 1441.
3. Earle C.C., Maroun J.A. – Eur. J. Cancer 1999; 35: 1059.
4. Neri B., de Leonardis V.,Romano S. et al. – Br. J. canc. 1996; 73: 549.
5. Di Bartolomeo M.E., Bajetta E., Bordogna E. et al. – Proc. ASCO 2000, ab. 934.
6. Floriani I., Mari E., Cascinu S., et al. – Proc. ASCO 2000, AB. 1017.
7. Macdonald J.S., Smalley S., Benedetti J. et al. – Proc. ASCO 2000, ab. 1.
8. Hartgrink H.H., Bonenkamp H.J. Van de Velde C.J.H., et al. – ESMO–EONS Symp. p. 107, Budapest, 2001.
9. Rosen H.R., Jatzko G., Repse S. et al. – Clin. Oncol. 1998, 16: 2733.
10. Yu W., Whang I., Suh I. et al. Ann. Surg. 1998; 228: 347.
11. Ichiya Y., Kuwabara Y., Sasaki M. et. al. – Ann. Nucl. Med. 1996; 10: 193.
12. Ajani J.A., Ota D.M., Jesup J.M., et al. –Cancer 1991;68:1501
13. Siewert R., Bottcher K., Roder J.D. et al. – Br. J. Surg. 1993; 80: 1015.
14. Mansfield P.F., Lowy A.M.,Feig B.W. et. al. Proc. ASCO 2000, ab. 955.
15. Van Cutsem E. ESMO – EONS Educational Symp. Budapest, 2001.
16. Kim. G.P., Takimoto CH., – Gastric cancer « Bethesda Handbook of Clinical Oncology». 2001, p. 71.
17. Karpen M.S., Kelsen D.P.,Teppes J.A., et al. Cancer of the stomach in «Cancer Principles a Practice of Oncology», 6 ed. 2001, 1092–1126.
18. Cocconi G., Garlini P., Gamboni A. et. al. – Proc. ASCO 2001, ab. 501.
19. Proc. ASCO 2000, abs. 957, 1030, 1031, 1058, 1074, 1087, 1130, 1147, 1194,1280.
20. Proc. ASCO 2001, abs. 531, 647, 654, 655, 656, 657, 662, 2264, 2284, 2285, 2219, 2320.
Источник