Лимфоидная ткань слизистых оболочек желудка
Как уже упоминалось, все поверхности слизистых оболочек защищаются секреторным IgA. В этом разделе рассматривается иммунная система желудка и кишечника как наиболее изученная. Она получила название лимфоидной ткани, ассоциированной с желудком и кишечником (GALT — gut assochiated lymphoid tissue).
Выделяют также лимфоидную ткань, ассоциированную с бронхами (BALT), лимфоидную ткань, ассоциированную с кожей (SALT) и др.
GALT — это организованная лимфоидная ткань, расположенная вдоль поверхности желудка и кишок (в собственной пластинке), которая включает изолированные лимфоидные фолликулы и сгруппированные (пейеровы бляшки), лимфоидную ткань червеобразного отростка, миндалины и мезентериальные (брыжеечные) лимфатические узлы.
Слизистая оболочка кишок включает поверхностный эпителий, поддерживающий слой соединительной ткани – — собственную пластинку (lamina propria) и тонкий мышечный слой — мышечную пластинку, которая расположена на поверхности подслизистой основы (рис. 7).
Ниже подслизистой основы находится мышечная оболочка, состоящая из циркулярных (внутренних) и продольных (наружных) мышечных волокон. И, наконец, последний тонкий слой представляет собой серозную оболочку.
В слизистой оболочке имеется много мелких лимфоидных фолликулов (см. рис. 7), содержащих, главным образом, В-лимфоциты с некоторым количеством Т-лимфоцитов-хелперов и Т-лимфоцитов-супрес- соров. Наибольшее количество таких собранных вместе лимфоидных
Рис. 7. Строение слизистой оболочки тонкой кишки и лимфоидного фолликула.
фолликулов обнаружено в тонкой кишке. Эти фолликулы получили название сгруппированных (пейеровых бляшек) (см. рис. 7) и анатомически могут быть условно разделены на три основные зоны: купол, В-клеточную и Т-клеточную зоны.
Зона купола представлена лимфоцитами, макрофагами и небольшим числом плазматических клеток. Эта зона выстлана уникальными эпителиальными образованиями, называемыми фолликулассоцииро- ванным эпителием, или микроскладчатыми клетками (М-клетками; см. рис. 7, 8), которые имеют короткие микроворсинки, небольшие цитоплазматические отростки и небольшое число лизосом. М-клетки ответственны за поглощение антигена из просвета кишок и транспорт внутрь лимфоидного фолликула (рис. 8).
В-клеточная зона сгруппированного лимфоидного фолликула располагается под куполом и содержит большое число В-клеток, предшественников продуцентов IgA.
Рис. 8. Схематическое изображение транспорта антигена с помощью М-клеток из просвета кишечника во внеклеточное пространство, где антиген захватывается антигенпрезентирующими клетками и Т-лимфоцитами (Owen, 1977).
Т-клеточная зона содержит все основные субпопуляции Т-лим- фоцитов.
Доставленный М-клетками в лимфоидный фолликул (зона купола) антиген освобождается, захватывается антигенпредставляющими клетками, переваривается и представляется Т-лимфоцитам, в результате чего происходит распознавание антигена. В-лимфоциты, несущие поверхностный IgM, переключаются на синтез IgA.
Все типы иммунокомпетентных клеток, включая CD4+ Т-клетки (хелперы), CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), sIgA+ В-клет- ки и антигенпредставляющие клетки (В-клетки, дендритные клетки и макрофаги), присутствуют в индуктивном участке иммунной системы
слизистых оболочек и обеспечивают, тем самым, развитие иммунного ответа на начальных его этапах. Мигрируя в эффекторные зоны, прежде всего в собственную пластинку (lamina propria) слизистых оболочек, антигенспецифические Т- и В-лимфоциты являются источником накопления эффекторных клеток, которые в последующем обеспечивают клеточные и гуморальные формы иммунного ответа в эффек- торном участке иммунной системы слизистых оболочек.
Червеобразный отросток также содержит лимфоидные фолликулы, покрытые М-клетками. Считают, что миндалины и аденоиды тоже являются частью организованной лимфоидной ткани (GALT), хотя их роль в индукции секреторного иммунного ответа пока что не совсем ясна. У больных, которым была произведена тонзилэктомия, уровень сывороточного IgA существенно ниже, чем у тех, кому эта операция не проводилась. Это является подтверждением интегральной роли миндалин в гомеостазе IgA. Мезентериальные (брыжееные) лимфатические узлы также являются частью GALT и содержат, главным образом, В-лимфоциты, которые представляют собой клетки-предшественники продуцентов IgA. В них осуществляется распознавание антигенов, поглощенных в просвете кишок. .
Лимфоидные клетки слизистой оболочки, их функция. В пределах собственной пластинки слизистой оболочки расположены, главным образом, плазматические клетки. Большинство этих клеток, обнаруживаемых при рождении, содержат IgM с небольшим количеством IgG или IgA. После того, как индивидуум становится способным отвечать на антигены окружающей среды (это происходит приблизительно к двухлетнему возрасту), в lamina propria в основном обнаруживаются плазматические клетки, содержащие IgA. Такая же картина наблюдается и у взрослых. Известно, что кишечная флора является очень важным фактором, стимулирующим продукцию плазматическими клетками IgA. Это подтверждается пониженным содержанием плазматических клеток в lamina propria у животных, которых выращивали в безмикробной среде.
Лимфоциты в слизистой оболочке имеют специализированные функции и локализуются в специфических участках. В пределах эпителиального слоя они находятся между эпителиальными клетками и получили название интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ; по некоторым авторам — интерэпителиальные).
Интраэпителиальные Т-лимфоциты фенотипически и функционально отличаются от Т-лимфоцитов периферической крови. Почти все ИЭЛ имеют на своей поверхности антиген 1 лимфоцитов слизистых оболочек человека (HML-1—human mucosal lymphocyte antigen 1), которого нет на Т-лимфоцитах периферической крови. Среди интраэпителиальных Т-лимфоцитов большинство клеток имеет CD8 маркер (75%) и только 6% — CD4 маркер. Часть интраэпителиальных Т-лимфоцитов относится к гамма-, дельта- Т-лимфоцитам (CD4-CD8- Т-лимфоциты). (Подробней о гамма-, дельта- Т-лимфоцйтах сказано в конце главы).
В собственной пластинке слизистой оболочки помимо плазматических клеток и Т-лимфоцитов обнаружены также В-лимфоциты, ЕК- клетки, тканевые базофилы и макрофаги. Количество Т-клеток в 4 раза больше, чем В-клеток. Среди Т-клеток lamina propria, в противоположность интраэпителиальным, 80% имеют фенотип Т-хелперов (CD4) и только 20% фенотип Т-киллеров (CD8). Следует отметить, что роли интраэпителиальных Т-лимфоцитов, несущих гамма-, дельта-Т-клеточ- ный распознающий рецептор, как “сторожевых” клеток, расположенных на территории слизистых оболочек, сегодня уделяется большое внимание. Кроме интраэпителиальных гамма-, дельта-Т-лимфоцитов CD8+ в слизистых оболочках имеются также интраэпителиальные В- лимфоциты, но они располагаются, в основном, в пределах тех участков, где больше всего присутствуют М-клетки.
Лимфоциты, расположенные в собственной пластинке слизистых оболочек, по функциональным особенностям сходны с лимфоцитами периферической крови. 1. И те, и другие выполняют как стимулирующую, так и супрессивную функцию при синтезе иммуноглобулинов. 2. Лимфоциты и той, и другой локализации, могут реализовывать цитотоксическую активность. 3. На поверхности лимфоцитов, расположенных в lamina propria и в периферической крови, имеются одинаковые структуры и почти в тех же пропорциях. Так, соотношение CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов для клеток обоих типов составляет 2:1. Однако, нельзя сказать, что это одни и те же клетки, поскольку лимфоциты периферической крови имеют несколько фенотипических поверхностных признаков, отличающих их от лимфоцитов lamina propria. Например функциональное отличие Т-лимфоцитов-хелперов lamina propria и Т-лимфоцитов-хелперов периферической крови состоит в том, что только первые могут оказывать помощь В-лимфоцитам слизистых оболочек в их продукции секреторного IgA; Т-лимфоциты-хелперы периферической крови такой способностью не обладают.
Слизистая оболочка кишок в норме содержит активированные макрофаги, которые отличаются от моноцитов сыворотки крови прежде всего тем, что находятся в состоянии высокой степени активации фагоцитоза и киллинговой способности. До сих пор не установлено, отчего это происходит: от большого количества инфекционных агентов в кишках либо от лимфокинов, вырабатываемых лимфоидной популяцией в пределах lamina ргорпа. Действительно, присутствие микроорганизмов и их продуктов может усиливать высвобождение лимфокинов лимфоидными клетками слизистой оболочки. Важнейшими функциями макрофагов lamina ргорпа является презентация антигенов и продукция цитокинов в этом участке.
Что касается эозинофилов, то они чаще всего обнаруживаются в lamina ргорпа тонкой кишки и играют важную роль в защите хозяина от микроорганизмов, особенно паразитов. Количество нейтрофилов (нейтрофильных гранулоцитов) в нормальном кишечнике невелико и значительно увеличивается в эпителиальном слое только в период острого воспалительного ответа.
Тканевые базофилы (тучные клетки) присутствуют, главным образом, в подслизистой основе, но они могут обнаруживаться в небольшом количестве и в Lamina propria. Эти клетки содержат рецепторы к IgE и способны высвобождать свои гранулы после стимуляции специфическим антигеном. Таким образом, высвобождение гранул из тканевых базофилов ассоциируется с аллергическими заболеваниями или с наличием в организме паразитов.
К числу важнейших клеточных элементов слизистых оболочек относятся ¦ естественные киллеры (ЕК-клетки), которые обеспечивают противовирусную защиту. . –
Процессинг антигена в GALT. В стимуляции иммунного ответа слизистых оболочек принимают участие микробные антигены (в большей степени) и пищевые. Указанные антигены, находящиеся в просвете желудка и кишок, поглощаются специализированными поверхностными эпителиальными клетками (М-клетками), покрывающими единичные (солитарные) и сгруппированные лимфоидные фолликулы (см. рис. 7, 8). Как уже упоминалось, М-клетки формируют тонкий мембранный барьер, отделяющий слизистую оболочку от просвета кишок. При изучении безмикробных животных оказалось, что у них количество М-клеток на поверхности лимфоидной ткани- кишечника было сравнительно небольшим. Вместе с тем, после восстановления кишечной флоры у таких животных наблюдалось увеличение как лимфоидных фолликулов, так и специализированных М-клеток.
После захвата антигенов в просвете кишок М-клетками формируются везикулы (см. рис. 8), которые доставляются к месту расположения В-клеток. Эти клетки в лимфоидном фолликуле осуществляют процессирование антигена с последующей стимуляцией иммунного ответа слизистых оболочек. Способность М-клеток поглощать антигены из просвета кишок может быть двоякой, т. е. как положительной, так и отрицательной. С одной стороны, после поглощения антигена и его процессирования М-клетки стимулируют развитие секреторного иммунного ответа, а с другой, некоторые микробные агенты могут длительно переживать и пролиферировать в М-клетках, которые их поглотили. Так, например, ротавирус может пролиферировать после поглощения его М-клетками. Доказана также способность ши- гелл пролиферировать в этих клетках и приводить к развитию фокальных изъязвлений преимущественно в пределах лимфоидных фолликулов.
Источник
Через слизистые оболочки в организм с наибольшей вероятностью поступают экзогенные потенциально агрессивные субстанции. Выделяют 3 основные системы органов, контактирующих с внешней средой — пищеварительный, дыхательный и урогенитальный тракты, а также малые протоки экзокринных желез — слюнных, слезных, сальных, потовых. Наибольшая нагрузка при этом ложится на пищеварительный тракт. Все эти наиболее уязвимые для биологической агрессии поверхности организма имеют хорошо развитое «иммунологическое оснащение». Иммунологический аппарат слизистых оболочек представлен как организованными тканевыми структурами, так и диффузной лимфоидной тканью (рис. 3.70).
Рис. 3.70. Схема строения кишечной стенки (по Goldsby S. et al, 2005)
Рис. 3.71. Структура локального сегмента мукозального отдела иммунной системы
Различают афферентный и эфферентный разделы лимфоидной ткани слизистых оболочек. Первый, ответственный за прием и обработку иммунологической информации, включает преимущественно организованные лимфоидные структуры. Эфферентное звено включает диффузные элементы лимфоидной ткани. Структурированную лимфоидную ткань обозначают как ассоциированную со слизистыми оболочками (MALT — Mucosa-associated lymphoid tissue) (рис. 3.71). Лимфоидные структуры всегда присутствуют в пищеварительном тракте и с меньшим постоянством — в других слизистых оболочках.
Ранее полагали, что поступление антигенов во внутреннюю среду организма связано исключительно с нарушением целостности барьеров. Однако недавно было установлено, что чужеродные молекулы и агенты в норме непрерывно поступают в организм через слизистые оболочки. Их транспорт осуществляют специализированные клетки эпителия — М-клетки (от microfold). М-клетки присутствуют в составе фолликулярного эпителия, который выстилает внутреннюю поверхность слизистой оболочки над местами расположения лимфоидных фолликулов или пейеровых бляшек (рис. 3.72). Эти клетки покрывают значительную часть поверхности лимфоидных структур слизистых оболочек (около 10% поверхности пейеровых бляшек). Микроскладки, давшие название этим клеткам, увеличивают поглощающую поверхность. М-клетки лишены слоя слизи, покрывающего другие эпителиальные клетки слизистых оболочек. Маркер М-клеток — рецептор лектина улитки европейской I (Ulex europeus) — UEAR1. Основное назначение М-клеток состоит в активном транспорте антигенного матери-
Рис. 3.72. М-клетка и связанные с ней клетки иммунной системы. Показано проникновение антигена через М-клетки и его взаимодействие с дендритными клетками, макрофагами, Т- и В-клетками памяти
ала (включая микробные тела) из полости органа в лимфоидные структуры. Механизм транспорта пока неясен, но он не имеет отношения к MHC-зависимому процессингу антигенов. М-клетки имеют форму колокола, вогнутая часть которого обращена в сторону лимфоидных фолликулов, причем к М-клеткам непосредственно примыкает купол (dome) пейеровых бляшек или единичных фолликулов — пространство, в котором расположены Т- и В-лимфоциты — преимущественно клетки памяти. Несколько глубже в куполе, наряду с этими клетками, присутствуют макрофаги и дендритные клетки.
Выделяют 2 типа организованных лимфоидных структур слизистых оболочек — пейеровы бляшки и одиночные фолликулы. Пейеровы бляшки — настоящие лимфоидные органы, которые можно рассматривать как структурные и функциональные аналоги лимфатических узлов. Они содержатся только в подвергающейся наибольшей антигенной нагрузке слизистой оболочке тонкого кишечника. В состав пейеровых бляшек входят лимфоидные фолликулы, тимусзависимые зоны и участки совместной локализации Т- и В-клеток. Основные отличия их от лимфатических узлов состоят в отсутствии капсулы, а также в наличии особой структуры — купола бляшки, расположенного непосредственно под слоем М-клеток и предназначенного для «первичной обработки» антигенного материала. В куполе сосредоточены дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты. Дендритные клетки поглощают антигенный материал и презентируют его Т-лимфоцитам. В пейеровых бляшках происходят и другие начальные события гуморального и клеточного иммунного ответа. Дендритные клетки локализуются также в эпителиальном слое слизистой оболочки (часть диффузной лимфоидной ткани), где они могут воспринимать антигенный материал (в основном поступающий независимо от М-клеток) и доставлять его в брыжеечные лимфатические узлы для запуска в них иммунного ответа.
Инициация иммунных процессов, завершающаяся в региональных лимфатических узлах, может происходить также в более примитивных структурах — солитарных (единичных) фолликулах. Наиболее развитые структуры этого типа — неинкапсулированные скопления фолликулов, окруженные лимфоидной тканью, — миндалины, расположенные в носоглотке и гортани. Они образуют кольцо Вальдейера, включающее 6 миндалин — язычную, небные, трубные и глоточную (небные и трубные миндалины — парные). Единичные фолликулы содержатся также в слизистой оболочке тонкого и толстого кишечника. Лимфоидная ткань такого типа очень развита в аппендиксе.
В бронхолегочном тракте фолликулы выявляют только у 40—45% людей. Наличие или отсутствие лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, в респираторном тракте определяется уровнем антигенной нагрузки на этот отдел слизистых оболочек в период их формирования (в ранние сроки после рождения). Описано образование транзиторных фолликулов — при инфицировании респираторного тракта. Присутствие организованной лимфоидной ткани чрезвычайно важно для возможности восприятия антигенного сигнала тем или иным участком барьерных тканей. Отсутствие фолликулов в слизистой оболочке бронхов делает неэффективной вакцинацию через дыхательные пути. Слизистые оболочки урогенитального тракта содержат еще меньше лимфоидных тканей. В слизистых оболочках мужского мочеполового тракта фолликулы отсутствуют полностью, а в женском мочеполовом тракте они присутствуют только в фаллопиевых трубах.
Эфферентный (исполнительный) отдел иммунной системы слизистых оболочек представлен исключительно диффузной лимфоидной тканью. Ее состав существенно различается в эпителиальном (собственно слизистом) и в подслизистом слоях (рис. 3.73). В эпителии клетки эфферентного звена мукозальной иммунной системы представлены Т-лимфоцитами (внутриэпителиальные Т-лимфоциты), состоящими практически исключительно из клеток памяти или активированных лимфоцитов. Соотношение суб-
Рис. 3.73. Иммуноциты барьерных тканей: ДК — дендритная клетка; Тучн. кл. — тучная клетка; ЭК — эпителиальная клетка; Мф — макрофаг; в остальных случаях к обозначению в кружке следует добавить слово «клетка»
популяций Т-клеток в этом слое различно в слизистых оболочках разных трактов и их отделах. Так, в слизистой оболочке тонкой кишки CD8+ Т-клетки преобладают над CD4+ Т-лимфоцитами. Здесь представлена субпопуляция CD8aa+ у5Т-клеток, практически отсутствующая в других органах и тканях. Во всех отделах слизистых оболочек содержание у5Т-клеток значительно выше, чем в крови и лимфатических узлах. Особенно много этих клеток содержится в слизистой оболочке тонкого кишечника (у человека до 10—15%, у мышей до 60—70%), однако обычно численно не превышает содержание арТ-клеток. Достаточно много (до 5%) Т-клеток эпителиального слоя слизистых оболочек лишены корецепторов (CD4-CD8-). Допускается, что определенная часть Т-клеток (особенно CD8aa+ y5TCR+ и дваждыотрица- тельные apТ-лимфоциты) развивается вне тимуса.
Состав популяции клеток иммунной системы в подслизистом слое более разнообразен и близок спектру клеток во вторичных лимфоидных органах и крови. В подслизистом слое присутствуют типичные В- и Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, эозинофилы и тучные клетки. Особенность популяции эффекторных В-лимфоцитов подслизистого слоя, а также структурированной лимфоидной ткани слизистых оболочек — преобладание ^А+-клеток, достаточно редко выявляемых в лимфатических узлах и селезенке. Соотношение субпопуляций Т-клеток в подслизистом слое близко к таковому в крови и лимфатических узлах. Хотя здесь преобладают клетки, ранее контактировавшие с антигеном (в основном клетки памяти), выявляют и наивные лимфоциты, мигрирующие в эти ткани из кровотока.
Лимфоидные ткани в различных слизистых оболочках взаимосвязаны, поскольку лимфоциты рециркулируют между всеми отделами слизистых оболочек (см. раздел 3.4.2.5). В то же время лимфоидная ткань слизистых оболочек в определенной степени изолирована от других (периферических) вторичных лимфоидных органов в связи с автономностью путей рециркуляции. В пределах лимфоидной системы слизистых оболочек некоторые ее отделы в некоторой степени изолированы друг от друга, поэтому проникновение клеток в слизистые оболочки кишечника требует экспрессии дополнительных «молекул хоминга». Так, в «особом положении» находится лимфоидная ткань слизистой оболочки кишечника, поскольку для привлечения в нее клеток, помимо общих для всех слизистых тканей молекул хоминга и хемокиновых рецепторов, необходимы особые молекулы этих групп, избирательно экспрессированные в кишечнике (например, интегрин a4P7, распознающий молекулы MadCAM эндотелия сосудов кишечника). В результате все Т-клетки, способные мигрировать в слизистую оболочку кишечника могут мигрировать в любые другие слизистые оболочки, но только часть лимфоцитов из других слизистых оболочек может попасть в слизистую оболочку кишечника. Эти особенности распределения лимфоцитов очень важны и их необходимо учитывать при выборе путей вакцинации для защиты разных участков барьерных тканей.
Источник