Кейтруда при лечении рака желудка
14 февраля 2019 г.
Просмотров: 3899
Кейтруда (пембролизумаб) первоначально нашла признание в терапии метастатической меланомы, успех применения при умеренной токсичности позволил провести клинические испытания и при других злокачественных заболеваниях. Сегодня без участия кейтруды не обходится лекарственное лечение уже пяти типов рака и меланомы, как правило, распространённых и у пациентов с небольшими жизненными перспективами.
Что представляет кейтруда и как работает?
Кейтруда одновременно иммунный и противоопухолевый препарат — иммуно-онкологический. Как недавно выяснилось, собственный иммунитет онкологического пациента реагирует на рост злокачественной опухоли, но не всегда активно, признавая её неотъемлемой частью организма. В ответ на опухоль иммунные клетки синтезируют очень похожее на пембролизумаб белковое антитело, но в недостаточной для уничтожения злокачественного процесса концентрации.
На некоторых клетках злокачественной опухоли расположены рецепторы PD-1, соединяясь с которыми антитело запускает реакции, приводящие к клеточной смерти. При отсутствии специфических рецепторов лекарственное средство бесполезно, но способно нанести урон нормальным тканям, обладающим подобными рецепторами.
Моноклональное антитело (МКА) — кейтруда представляет собой активного борца с раковыми клетками, который синтезирован в лабораторной пробирке и поступает в организм больного уже в готовом виде и достаточной концентрации.
Кейтруда и меланома
В 1-2% случаев злокачественной меланомы наблюдается удивительный эффект спонтанной регрессии всех проявлений заболевания — излечение без участия врачей и лишь усилиями собственного иммунитета. Поэтому совершенно логично, что моноклональные антитела стали впервые использовать именно на клетках меланомы. При этом меланома проявляет высокую устойчивость к противоопухолевой химиотерапии.
Пембролизумаб был шестым в линейке иммунных средств, активных при злокачественной меланоме и продемонстрировавшим не только непосредственное уменьшение опухолевых образований, но и увеличение продолжительности жизни. Результаты вдвое превышали эффективность химиотерапии в способности сдерживать прогрессирование процесса в течение полугода при умеренной токсичности.
Сегодня внутривенные вливания препарата каждые три недели рекомендованы пациентам, страдающим метастазами или не подлежащей операции меланоме. Лечение проводится до появления признаков прогрессирования или тяжелой токсичности.
Рак желудка и кейтруда
Рак желудка только недавно стали лечить цитостатиками, несколько десятилетий опухоль считалась не чувствительной к лекарствам и облучению. Оказалось, что химиотерапию использовали не в то время, а надо было перед операцией — неоадъювантно, что помогало не просто уменьшить раковый конгломерат, но и открыть перспективы для отстроченной хирургии. И дело наладилось — часть местно- распространённых злокачественных процессов удаётся перевести в операбельные.
Лечение метастатического или рецидивного рака желудка оставляет желать лучшего и применение кейтруды призвано помочь после двух линий химиотерапии, одно условие для начала лечения МКА — наличие в клетках карциномы белка PD-L1, причём в клинических испытаниях эффект был даже в присутствии гена первичной устойчивости к лекарствам HER2/neu, подавляемого герцептином.
Рак легкого и кейтруда
Не все морфологические варианты рака легкого чувствительны к пембролизумабу, а только имеющие на клеточной мембране белковый рецептор PD-1, который блокируется МКА, и чем больше концентрация PD-1, тем лучше ожидается результат. Специфичным белком обладают варианты немелкоклеточного рака легкого неплоскоклеточного строения, то есть аденокарцинома и крупноклеточный тип.
Иммуно-онкологический препарат применяется исключительно в распространённой стадии заболевания или при неоперабельном процессе в легочной ткани, в целях профилактики рецидива и метастазов не используется.
У пациентов, больше половины раковых клеток которых обладают PD-1, но без мутировавшего гена EGFR или не производящие фермента ALK, лекарственное лечение начинают именно с пембролизумаба вместе с другими цитостатиками. Наличие в раковых клетках мутации EGFR или ALK не исключает встречи больного с МКА, но после прогрессирования заболевания на фоне других комбинаций химиопрепаратов, показавших лучшие результаты в клинических испытаниях.
При небольшом содержании белка PD-1, но не менее 1%, кейтруда используется во второй очереди — после исчерпания эффективности химиотерапевтических комбинаций с платиновыми производными.
Кейтруда при злокачественных опухолях головы и шеи
Рак головы и шеи (ОГШ) преимущественно имеет плоскоклеточное строение, в отличие от нечувствительной к нему плоскоклеточной карциномы легкого, пембролизумаб демонстрирует неплохие результаты, но уступает в эффективности препаратам платины в комбинации с другими цитостатиками.
При рецидивах злокачественных процессов ОГШ или метастатической стадии к МКА прибегают после утраты чувствительности к схемам с платиновыми производными или при изначальной устойчивости к ним, то есть во второй линии лечения. Нельзя сказать, что лечение проходит без побочных реакций, но пациенты отмечают лучшее качество жизни в сравнении с последствиями применения платины.
Кейтруда и лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз)
Классический лимфогранулематоз или лимфома Ходжкина относят к очень небольшой группе злокачественных процессов, которые способна вылечить только одна химиотерапия без радикальной операции.
Спектр применяемых при этом заболевании препаратов внушителен, тем не менее, в программе лечения нашлось место и пембролизумабу. И место его — в периоде безнадёжности, когда болезнь либо не отвечает на последовательное применение трёх и более комбинаций лекарств, либо после успеха быстро возникает рецидив.
Вместе с другими цитостатиками блокатор PD-1 позволяет больному лимфомой Ходжкина жить долгие годы.
Возможности кейтруды при раке мочевого пузыря
Уротелиальная карцинома преимущественно лечится вливаниями химиопрепаратов в мочевой пузырь — инстилляциями, но в метастатическую стадию не обойтись без системной — внутривенной ХТ, наилучшие результаты демонстрируют схемы с платиной.
Особенность платиновых производных — токсическое действие на почечные канальцы с исходом в почечную недостаточность. Почечную недостаточность провоцируют сами новообразования мочевого пузыря, нарушающие отток мочи по мочеточнику. Исходное нарушение функции почек исключает применение платины, но не мешает использованию блокатора PD-1 пембролизумаба. МКА применяют и после прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии платиной.
Какие осложнения вызывает пембролизумаб
Неизвестно, кто сказал, что иммуно-онкологические препараты практически не вызывают осложнений и в сравнении с химиотерапией прямо «святая вода», только это миф. Все лекарства инициируют побочные реакции, а противоопухолевые тем более, потому что действуют на клетки не избирательно, «под раздачу» попадают злокачественные и нормальные ткани. Точно также и симулирующие иммунный ответ МКА способны вызывать токсические проявления подобные аллергическим реакциям разной интенсивности. За кейтрудой следует большой список неприятностей, начиная с тошноты и слабости до тяжёлых аутоиммунных осложнений, как повезёт — всё очень индивидуально и от курса к курсу неповторимо.
Побочные реакции хоть и не предотвратимы, но в большинстве случаев вполне переносимы и не так страшны, как может показаться при чтении инструкции по применению.
Лекарственное средство предназначено только для внутривенного получасового введения, а профилактика и борьба с осложнениями — сфера деятельности химиотерапевтов клиники. Их забота — подобрать правильное лечение и сделать наиболее комфортным процесс борьбы пациента со злокачественным заболеванием.
Источник
Главное
Результаты двух опорных клинических испытаний засвидетельствовали, что назначение иммуноонкологических препаратов «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) или «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) в ходе первоочередного лечения запущенного рака пищевода, желудка или пищеводно-желудочного соустья продлевает жизнь пациентов. Добавляемые к стандартной химиотерапии эти лекарственные средства, выступающие блокаторами PD-1 и продвигаемые «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), обеспечили снижение риска смертельного исхода на 27% и 29% соответственно — в сравнении с применением только химиопрепаратов.
Сейчас терапия первой линии указанных онкологических заболеваний осуществляется при помощи химиопрепаратов. Если собранные клинические данные удовлетворят регуляторов, нас ждет новый стандарт лечения.
Нет, говорить о каком-либо прорывном лечении пока не приходится, но любые, даже мало-мальски благостные, подвижки в терапии рака пищевода, желудка или пищеводно-желудочного соустья будут встречены врачебным и пациентским сообществами с однозначным восторгом ввиду чрезвычайно плохих прогнозов.
«Китруда» против рака пищевода или пищеводно-желудочного соустья
Клиническое исследование KEYNOTE-590 (NCT03189719) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило оправданность добавления пембролизумаба к стандартным химиопрепаратам (цисплатин с фторурацилом) в ходе терапии первой линии взрослых пациентов (n=749) с местнораспространенной неоперабельной или метастатической карциномой пищевода (включая аденокарциному или плоскоклеточную карциному) либо распространенной и/или метастатической аденокарциномой пищеводно-желудочного соустья (I типа по Зиверту). Сравнение проводилось с группой больных, проходивших только стандартную химиотерапию.
Согласно промежуточному анализу, по прошествии наблюдений в течение медианных 10,8 месяца показатель общей выживаемости (OS) в группе «Китруды» вышел к медианным 12,4 месяца (95% ДИ: 10,5–14,0) — против 9,8 месяца (95% ДИ: 8,8–10,8) в контрольной группе. Риск смертельного исхода удалось снизить на 27% (отношение рисков [HR] 0,73 [95% ДИ: 0,62–0,86]; p<0,0001).
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 6,3 месяца (95% ДИ: 6,2–6,9) — против 5,8 месяца (95% ДИ: 5,0–6,0), что отразилось уменьшением вероятности ухудшения заболевания или смерти на 35% (HR 0,65 [95% ДИ: 0,55–0,76]; p<0,0001).
Подгруппа испытуемых с наличием опухолевой экспрессии PD-L1 (CPS≥10%) продемонстрировала усиленную терапевтическую результативность. Так, медиана OS вышла к 13,5 месяца (95% ДИ: 11,1–15,6) — против 9,4 месяца (95% ДИ: 8,0–10,7) среди группы химиопрепаратов (HR 0,62 [95% ДИ: 0,49–0,78]; p<0,0001). Медиана PFS определилась на уровне 7,5 месяца (95% ДИ: 6,2–8,2) — против 5,5 месяца (95% ДИ: 4,3–6,0) в контрольной группе (HR 0,51 [95% ДИ: 0,41–0,65]; p<0,0001).
Комбинация «Китруды» с химиопрепаратами обеспечила улучшенную частоту общего ответа (ORR) на лечение (p<0,0001): 45,0% (95% ДИ: 39,9–50,2) против 29,3% (95% ДИ: 24,7–34,1). При этом медиана длительности ответа (DoR) оказалась равной 8,3 месяца (1,2+ — 31,0+) против 6,0 месяца (1,5+ — 25,0+).
Если говорить о пациентах с плоскоклеточной карциномой пищевода, назначение пембролизумаба вывело медиану OS к 12,6 месяца (95% ДИ: 10,2–14,3) — против 9,8 месяца (95% ДИ: 8,6–11,1) в контрольной группе (HR 0,72 [95% ДИ: 0,60–0,88]; p=0,0006). Медиана PFS составила 6,3 месяца (95% ДИ: 6,2–6,9) — против 5,8 месяца (95% ДИ: 5,0–6,1) в группе химиопрепаратов (HR 0,65 [95% ДИ: 0,54–0,78]; p<0,0001).
Участники с плоскоклеточной карциномой пищевода и наличием опухолевой экспрессии PD-L1 (CPS≥10%) извлекли наибольшую выгоду от добавления «Китруды» к стандартной химиотерапевтической схеме: медиана OS зафиксировалась на 13,9 месяца (95% ДИ: 11,1–17,7) — против 8,8 месяца (95% ДИ: 7,8–10,5), что отразилось 43-процентным снижением риска летального исхода (HR 0,57 [95% ДИ: 0,43–0,75]; p<0,0001).
«Опдиво» против рака желудка, пищевода или пищеводно-желудочного соустья
Клиническое исследование CheckMate-649 (NCT02872116) фазы III (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило комбинацию ниволумаба с химиопрепаратами (капецитабин + оксалиплатин [CapeOX] или фторурацил + лейковорин + оксалиплатин [FOLFOX]) в рамках первоочередного лечения взрослых пациентов (n=1581) с неоперабельным (распространенным или метастатическим) без HER2-мутаций раком желудка, раком пищеводно-желудочного соустья или аденокарциномой пищевода. Сравнение проводилось с группой больных, проходивших только химиотерапию.
Промежуточный анализ результатов, снятых по прошествии медианных 12 месяцев наблюдений, установил, что среди пациентов с наличием опухолевой экспрессии PD-L1 (CPS≥5%) медиана OS вышла к 14,4 месяца (95% ДИ: 13,1–16,2) в группе «Опдиво» — против 11,1 месяца (95% ДИ: 10,0–12,1) в контрольной группе. Снижение риска смерти составило 29% (HR 0,71 [98,4% ДИ: 0,59–0,86]; p<0,0001).
Медиана PFS получилась равной 7,7 месяца (95% ДИ: 7,0–9,2) — против 6,0 месяца (95% ДИ: 5,6–6,9): снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода отметилось на уровне 32% (HR 0,68 [98% ДИ: 0,56–0,81]; p<0,0001)
Испытуемые, заболевание которых характеризовалась более сдержанной опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥1%), аналогично засвидетельствовали разумность добавления «Опдиво» к стандартному лечению: медиана OS результировала в пределах 14,0 месяца (95% ДИ: 12,6–15,0) — против 11,3 месяца (95% ДИ: 10,6–12,3), что эквивалентно 23-процентному снижению вероятности умереть (HR 0,77 [99,3% ДИ: 0,64–0,92]; p=0,0001).
Во всей популяции пациентов (без учета статуса опухолевой экспрессии PD-L1) иммуноонкологическое лечение определило медиану OS на отметке 13,8 месяца (95% ДИ: 12,6–14,6) — против 11,6 месяца (95% ДИ: 10,9–12,5), отметившись уменьшением риска смерти на 20% (HR 0,80 [99,3% ДИ: 0,68–0,94]; p=0,0002).
Параллельно «Бристол-Майерс Сквибб» поделилась исходами клинического исследования ATTRACTION-4 (NCT02746796) фазы II/III, — аналогичного CheckMate-649 по дизайну, правда, охватившего исключительно азиатских пациентов (n=724).
Наблюдение в течение медианных 26,6 месяца не вскрыло преимуществ добавления «Опдиво» к химиопрепаратам (либо оксалиплатин и тегафур + гиперацил + отерацил [SOX], либо схема CapeOX) с позиций продления общей выживаемости — в рамках первоочередного лечения распространенного или рецидивирующего HER2-отрицательного рака желудка или пищеводно-желудочного соустья. Медиана OS составила 17,45 месяца (95% ДИ: 15,67–20,83) — против 17,15 месяца (95% ДИ: 15,18–19,65) в контрольной группе, проходившей только указанную химиотерапию (HR 0,90 [95% ДИ: 0,75–1,08]; p=0,257).
Зато показатель PFS продлился: по истечении медианных 11,6 месяца он оказался равным медианных 10,45 месяца (95% ДИ: 8,44–14,75) — против 8,34 месяца (95% ДИ: 6,97–9,40), тем самым показав 32-процентное снижение риска прогрессирования заболевания или смерти (HR 0,68 [98,5% ДИ: 0,51–0,90]; p=0,0007).
Кроме того, назначение ниволумаба улучшило (p=0,0088) ответ на лечение: ORR 57,5% (95% ДИ: 52,2–62,6) — против 47,8% (95% ДИ: 42,5–53,1).
Попутно «Бристол-Майерс Сквибб» раскрыла первые результаты клинического исследования CheckMate-577 (NCT02743494) фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного), в котором «Опдиво» проверялся в лечении пациентов (n=749) с карциномой (на стадии II/III) пищевода или пищеводно-желудочного соустья, которые прошли неоадъювантную химиолучевую терапию с последующей хирургическей резекцией опухоли (так называемую тримодальную терапию).
Назначение ниволумаба вдвое продлило безрецидивную выживаемость (DFS): 22,4 месяца (95% ДИ: 16,6–34,0) — против 11,0 месяца (95% ДИ: 8,3–14,3) в группе плацебо (HR 0,69 [96,4% ДИ: 0,56–0,86]; p=0,0003).
Достижения «Опдиво» примечательны, ведь только 25–75% пациентов с указанной онкопатологией достигают полной ремиссии после тримодального лечения — оставшиеся приблизительно 70–75% больных такого ответа не демонстрируют. При этом какой-либо адъювантной терапии по данному показанию не существует.
«Китруда» и «Опдиво»: всё сложно
Успех PD-1-блокаторов в первоочередном лечении опухолей желудка или пищевода неожиданен — с учетом не особо впечатляющих результатов их предшествовавшей клинической проверки. В сентябре 2017 года «Китруда» был разрешен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в третьелинейном лечении местнораспространенной или метастатической аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья с наличием опухолевой экспрессии PD-L1 (CPS≥1) у пациентов, заболевание которых прогрессировало во время или после не менее чем двух линий терапии, включавшей фторпиримидин и платиносодержащие химиопрепараты и, если было показано, таргетные лекарства против HER2.
Регуляторное одобрение пембролизумаб получил в условном порядке. Последовавшая подтверждающая проверка провалилась: второлинейное мононазначение «Китруды» себя не оправдало. Затем первоочередное лечение при помощи пембролизумаба выдало весьма неоднозначные результаты.
В конце июля 2019 года FDA дозволило моноприменение «Китруды» во второлинейном лечении рецидивирующей местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномы пищевода с опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥10%) у пациентов, заболевание которых прогрессировало после не менее чем одного курса системной терапии. В декабре 2019 года «Мерк и Ко» не стала добиваться от Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) добавления указанного показания к «Китруде», отозвав регистрационную заявку: стороны сошлись во мнении, что терапевтическая эффективность пембролизумаба не достаточна.
В июне 2020 года «Опдиво» смог заручиться благосклонностью FDA, которое включило ему зеленый свет во второлинейной терапии неоперабельной распространенной, рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы пищевода у пациентов, ранее прошедших фторпиримидиновую и платиносодержащую химиотерапию. Разрешение, охватывающее всех больных (без привязки к статусу опухолевой экспрессии PD-L1), выдано в условном порядке.
Подводя итоги, нынешние результаты клинического тестирования «Китруды» и «Опдиво» еще больше запутывают картину, не предоставляя безусловно однозначного ответа о терапевтической пользе блокирования PD-1 при солидных опухолях желудка, пищевода или пищеводно-желудочного соустья. Да, исходы экспериментального лечения продемонстрировали статистически значимое расхождение со стандартными химиопрепаратами по самому важному при любом онкологическом заболевании показателю — общей выживаемости. Однако регулятору предстоит сложная работа, связанная с тщательной оценкой благотворного влияния пембролизумаба и ниволумаба на клинические исходы в зависимости от гистологического типа, опухолевого подтипа или биомаркерного статуса, включая уровень экспрессии PD-L1, наличие или отсутствие высокочастотной микросателлитной нестабильности (MSI-H), уровень общей опухолевой мутационной нагрузки. Нельзя распространять результаты на всех пациентов, опираясь на впечатляющие исходы в какой-либо одной их подгруппе.
«Мерк и Ко» и «Бристол-Майерс Сквибб» заинтересованы, разумеется, в максимально широком охвате популяции пациентов. Но следует придерживаться сдержанных настроений: регулятор займет, не исключено, жесткую позицию, когда список показаний этих препаратов будет расширен, но с какими-либо ограничениями, к примеру, только при наличии определенного уровня опухолевой экспрессии PD-L1.
Источник