Цетуксимаб при раке желудка
Ритуксимаб — революционер в химиотерапии некоторых злокачественных лимфом, к тому же произведенный с помощью генной инженерии.
Химические свойства и состав
Ритуксимаб относится к биологическим лекарственным препаратам, а конкретно — к моноклональным антителам или коротко МАБ.
Это иммуноглобулин, то есть синтезируемый иммунными клетками крупный белок.
По функционалу – антитело, которому в организме человека надлежит связаться с определенного вида антигеном – чужеродным белком, бактериальным продуктом или определенного рода клеточным субстратом. Ритуксимабу необходимо связаться с рецептором на поверхности нездоровой клетки крови.
Это моноклональное антитело, поскольку производится не всеми подряд клетками крови, а определенной группой или клоном.
Белок состоит из трёх разной длины цепочек аминокислот, синтезированных клетками мышей и человеческими, поэтому антитело называется химерным, то есть смешанным из животных и человеческих белков – для уменьшения токсичности лекарства.
Фармакологическое действие
В организме человека ритуксимаб ищет специальный антиген CD20, который существует на поверхности большинства злокачественных клеток, составляющих В-лимфомы, и на обычных В-лимфоцитах. На других клетках крови подобного антигена быть не должно и в плазме крови он не плавает.
Связавшись с антигеном, ритуксимаб обрывает жизненно необходимую цепочку клеточных биохимических реакций, и как результат – клетка включает программу самоубийства или апоптоза. Кроме того, препарат усиливает повреждающее действие других цитостатиков, поэтому его включают в схемы химиотерапии при лимфомах и лимфолейкозе.
Поскольку МАБ убивает и нормальные В-лимфоциты, обладающие CD20, то они тоже погибают. Как видим, избирательность действия лекарственного препарата заключается не в способности найти и уничтожить опухолевую клетку, а в убийстве обладающих антигеном клеток. У одного из сотни больных лимфомой организм вырабатывает антитела, нейтрализующие химерные белки, что делает использование препарата бесполезным.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Практически весь введенный ритуксимаб с кровью доходит до места приложения силы, что обозначается как 100% биодоступность. Концентрация препарата в крови возрастает с каждым введением, к четвёртой капельнице количество активного вещества вдвое больше начального, а к восьмой капельнице достигается максимум. На этом процессе не отражается ни возраст пациента, ни его пол, ни национальность.
На выведение из организма половины дозы лекарственного средства потребуется более трёх недель, но следы находят и через полгода после завершения лечения. Выведение ритуксимаба возложено на макрофаги, также заглатывающие бактерии, вирусы и всё чужеродное для человека, но это только предположение. Почки и печень, по-видимому, в процессе удаления препарата не участвуют, во всяком случае у пациентов с недостаточностью их функции нет необходимости изменять дозировку.
Показания к применению
К ритуксимабу чувствительны только клеточные колонии, содержащие на поверхности рецепторы СD20, и сегодня такие лимфопролиферативные процессы специально выявляются анализами. Как правило, хорошо реагируют на терапию неходжкинские В-крупноклеточные лимфомы и низкой агрессивности фолликулярные лимфомы. Препарат используется как в самом начале и для поддерживающего лечения, так и при прогрессировании заболевания на других схемах, и при появлении рецидивов.
Второе показание – хронический лимфолейкоз, используется в первой линии, при неэффективности предшествующей химиотерапии или рецидиве, как правило, в комплексе с другими цитостатиками.
Противопоказания
Исключено применение ритуксимаба при аллергии на него.
Нельзя использовать у пациентов с иммунным дефицитом, поскольку препарат уничтожает и без того недостаточные В-лимфоциты.
При острых воспалительных и инфекционных процессах на лечение накладывается временное табу, так как подавление иммунитета может привести к генерализации инфекции.
Очень осторожно используется лекарство при сниженных показателях лейкоцитов – нейтрофилов и тромбоцитов, что обычно для последствий химиотерапии.
Введение препарата часто осложняется одышкой и отеком легочной ткани, поэтому у пациентов с легочными метастазами или дыхательной недостаточностью могут быть очень неприятные для здоровья последствия. Тем не менее, это не считается абсолютным противопоказанием, просто надо проводить лечение с известной долей предусмотрительности.
Клинические исследования у несовершеннолетних не проводятся, поэтому неизвестны «подводные камни» терапии, оттого препарат не лицензирован для этой возрастной категории. Исключено применение у беременных и кормящих мам.
Побочные действия
Любое противоопухолевое лечение чревато осложнениями и ритуксимаб не исключение, спектр осложнений достаточно широк, некоторые побочные реакции встречаются часто, некоторые не минует большинство пациентов. При комбинированной химиотерапии на токсичность ритуксимаба накладываются побочные реакции от других препаратов схемы.
Очень часто на фоне лечения ритуксимабом развивается:
- локальная отечность кожи – ангионевротический отек, когда участок «подушкой» поднимается рядом с совершенно неизменными тканями;
- развитие инфекции сопряжено с механизмом действия и главной силой препарата – уничтожением лимфоцитов;
- разнообразные сыпи с зудом;
- головные боли и нередко с повышением температуры;
- тошнота.
После курса в анализе крови снижаются показатели и G-иммуноглобулин, но 4 степень падения уровня отмечается едва ли у 1-2%. Уменьшение численности В-лимфоцитов не фатально, но очень продолжительно — до года.
При очень высокой чувствительности к ритуксимабу и массированным распадом опухолевых узлов возможно развитие синдрома опухолевого лизиса, который необходимо заблаговременно спрогнозировать и провести профилактические мероприятия.
Особые указания
У каждого второго во время капельницы, особенно при первых введениях, развивается неприятное состояние – инфузионная реакция, когда пациент ощущает резко нахлынувшую слабость до «трясучки», с тошнотой и головной болью, в некоторых местах начинает зудеть кожа и может быстро появиться сыпь, из-за спастического сокращения дыхательных путей трудно дышать.
Если, несмотря на предварительное введение лекарственных средств – премедикацию, развилась тяжелая инфузионная реакция, то на время прекращается введение ритуксимаба, дополнительно внутривенно вводятся вспомогательные препараты, и при нормализации состояния продолжают капельное введение ритуксимаба, но скорость падения капель уменьшаю вдвое.
Как правило, к следующей капельнице интенсивность реакции снижается, а последнюю 8-ую капельницу 99% пациентов переносят без реакции. Тем не менее, всегда перед введением ритуксимаба профилактически вводятся препараты, предотвращающие аллергические проявления, болевой синдром и повышение температуры.
Передозировка
В инструкции к препарату производители указывают отсутствие сведений о передозировке – превышению разрешенной для использования дозы. Передозировка при химиотерапии невозможна, поскольку лекарство вводится в стандартной дозе, рассчитываемой на поверхность тела больного. Плохая переносимость не имеет отношения к передозировке, так как побочные реакции обусловлены механизмом действия лекарственного средства и индивидуальной чувствительностью тканей пациента.
Взаимодействие
Ритуксимаб входит в множество лекарственных комбинаций, которые изучаются в клинических исследованиях не только на эффективность, но и безопасность для пациентов. Для лечения онкогематологических процессов рекомендуются определенные – стандартные комбинации, в которых минимально совпадает токсичность при максимальной результативности каждого препарата в отдельности.
Для капельного введения ритуксимаба используются специальные системы, поскольку молекулы лекарства соединяются с материалом обычных капельниц.
Фертильность, беременность и лактация
На беременных и кормящих, как и на детях, противоопухолевые лекарства не изучаются. В доклинических исследованиях, конечно, могут проводиться эксперименты с беременными животными, но совпадение реакций у животных и человека абсолютно не гарантируется.
Иммуноглобулины G способны проходить в грудное молоко и плод, у случайно забеременевших на фоне лечения МАБ анализы крови новорожденных демонстрировали снижение числа В-лимфоцитов.
Женщинам репродуктивного возраста настоятельно рекомендуется предохранение во время терапии и не менее года после её завершения.
Срок годности
После выпуска препарат разрешается использовать два с половиной года.
Аналоги
Ритуксимаб – биологический препарат, состоящий из 1200 аминокислот, часть которых довольно постоянна. Точное копирование его структуры совершенно невозможно, поскольку производство базируется на генной инженерии. Все производители ритуксимаба стараются сделать идентичный оригиналу препарат, но отличаются лабораторные мыши, белковые структуры которых идут на изготовление лекарства.
Клинические исследования, как правило, проводятся только с первым — оригинальным средством, остальные — только копии с неизвестной долей отличий, поэтому эффективность с токсичностью препаратов от разных производителей могут отличаться.
Ритуксимаб – это международное наименование, каждый производитель дает лекарству свое имя — торговое, первым была Мабтера. После окончания патентной защиты появилась ацеллбия, реддитукс и другие.
Вам не надо думать, какое лекарственное средство для вас лучше и где его купить – это наша забота, вы просто должны быть уверенными, что получите только оригинальный препарат, имеющий достоверные доказательства клинической эффективности и безопасности.
Список литературы
- Ardeshna K., Qian W., Smith P. et al. /An Intergroup Randomised Trial of Rituximab Versus a Watch and Wait Strategy In Patients with Stage II, III, IV, Asymptomatic, Non-Bulky Follicular Lymphoma (Grades 1, 2 and 3a). A Preliminary Analysis// Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116
- Kahl B.S., Hong F., Williams M. et al./ Results of Eastern Cooperative Oncology Group Protocol E4402 (RESORT): A Randomized Phase III Study Comparing Two Different Rituximab Dosing Strategies for Low Tumor Burden Follicular Lymphoma// Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 118(21):LBA-6.
- Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G. et al./ Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial// Lancet. 2010; 376(9747).
- Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. / Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: A multicenter Phase II study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group //J Clin Oncol 2012: 30.
Источник
Ежегодно в мире регистрируется более 12 миллионов новых случаев рака[1]. Для 80% пациентов либо оказывается недостаточно только хирургического лечения, либо оно нецелесообразно: необходима традиционная химиотерапия, лучевое лечение. Суть цитостатического лечения состоит в том, чтобы посредством специальных лекарственных средств — цитотоксических ядов — повредить механизмы деления быстро пролиферирующих (делящихся) раковых клеток. Однако злокачественные опухоли имеют механизмы защиты от цитостатического лечения — довольно быстро мутируют, приобретая устойчивость к химиопрепаратам. К тому же цитостатики повреждают также здоровые клетки и ткани, вызывая нежелательные эффекты. Поэтому ученые вынуждены постоянно искать новые, более эффективные способы борьбы с раком.
В конце XX века стало известно, что опухолевые клетки отличаются по своему геному от нормальных и формируют специфические, только им свойственные рецепторы и белки. Именно эти белки поддерживают особенности раковых клеток — неконтролируемое деление, невосприимчивость к регуляторным сигналам организма, потеря способности к апоптозу (естественной гибели).
Узнав об этом, ученые стали разрабатывать средства, прицельно направленные на специфические онкогены и опухолевые белки. Так возникла таргетная терапия.
В чем суть таргетной терапии при раке
Английское слово target означает «мишень». В отличие от химиотерапии, которая «бьет» по всем клеткам без разбора, не различая «плохие» и «хорошие», таргетная терапия в онкологии направлена на строго определенные цели. Таргетные препараты подразделяются на несколько групп, об основных двух мы кратко расскажем ниже.
- Лекарственные средства, направленные на блокаду рецепторов к эпидермальным факторам роста (стимулирующим рост кожи на клеточном уровне) и факторам роста сосудов. В норме эти рецепторы (чувствительные нейронные клетки) активирует специальное вещество — лиганд. После присоединения лиганда к рецептору фактора роста клетка получает сигнал к делению. В злокачественных клетках этот процесс становится чрезмерно активен. Для этого есть несколько причин, связанных с мутацией генов:
- регулирующих количество рецепторов, — их становится слишком много;
- вызывающих изменение структуры рецепторов, которые становятся сверхактивны даже без воздействия на лиганды;
- приводящих к тому, что раковая клетка вырабатывает слишком много веществ, активирующих рецепторы.
В результате начинается неконтролируемое деление раковых, мутированных клеток, свойственное злокачественным опухолям. Если указанные выше факторы роста стимулируют деление непосредственно раковых клеток, то факторы роста сосудов обеспечивают снабжение злокачественной опухоли кровью и, следовательно, питательными веществами.
В раковых клетках очень активный метаболизм, и уже при диаметре в 1–2 мм опухоль нуждается в дополнительном питании. Поэтому она вырабатывает вещества, стимулирующие рост дополнительных кровеносных сосудов — капилляров, которые будут поставлять это питание.
Таргетные препараты связываются с рецепторами факторов роста, на принципах конкуренции мешая лигандам их активировать. Клетка не получает сигнал к делению и со временем погибает естественным образом (процесс естественной гибели клеток называется апоптозом). После блокады рецепторов ангиогенеза «лишние» сосуды растут не так активно, что, в свою очередь, ограничивает и рост злокачественного новообразования. - Существует и другой механизм действия таргетных препаратов — блокировка белков, проводящих сигналы к делению от рецепторов. Чтобы клетка разделилась, она должна запасти питательные вещества, синтезировать все необходимые клеточные структуры, удвоить геном. Все эти процессы регулируются определенными белками. Таргетные препараты (специально созданные «малые молекулы») блокируют эти белки, таким образом тормозя процесс размножения злокачественных клеток.
Таргетная терапия опухолей повреждает, но насовсем не убивает раковые клетки. Она замедляет, ограничивает рост злокачественного новообразования, превращает его из стремительно развивающейся смертельной болезни в длительно текущее хроническое заболевание. Однако это позволяет продлить жизнь пациента с раковой опухолью на годы. В данном случае нет цели полностью вылечить от рака. Здесь речь идет о «мирном сосуществовании» пациента и раковой опухоли, и акцент делается на высокое качество жизни и ее продолжительность.
Виды терапии
По происхождению и химической структуре препараты таргетной терапии делятся на моноклональные антитела и низкомолекулярные ингибиторы — «малые молекулы».
- Моноклональные антитела — это крупные белковые молекулы натурального происхождения. Они действуют на поверхности клеток, блокируя рецепторы к факторам роста. Процесс создания препаратов на основе моноклональных антител сложный и дорогостоящий. Сначала какому-то животному (обычно мышам) вводят раковые клетки, чтобы их организм запустил иммунную систему. После этого из крови выделяются B-лимфоциты, которые способны вырабатывать антитела к рецепторам злокачественных клеток. Из B-лимфоцитов создают культуру «бессмертных» клеток путем слияния с клетками миеломы (разновидности рака крови). Культура клеток начинает вырабатывать мышиные антитела, чужеродные для человека. Тогда в ход идут генно-инженерные манипуляции, позволяющие нейтрализовать реакции межвидовой несовместимости (между мышами и человеком). Так, в одном из вариантов участок антитела, отвечающий за противоопухолевые реакции, вырезается и переносится на «каркас» человеческого иммуноглобулина. Но существуют и полностью человеческие моноклональные антитела, также полученные с использованием методов генной инженерии.
Препараты на основе моноклональных антител обычно имеют следующие активные вещества:- цетуксимаб (cetuximab)[2];
- панитумумаб (panitumumab)[3];
- трастузумаб (trastuzumab)[4];
- бевацизумаб (bevacizumab)[5];
- рамуцирумаб (ramucirumab)[6].
- «Малые молекулы» — это полностью химически синтезированные вещества. Они способны проникать внутрь клеток и действовать на различные мишени: блокировать внутриклеточную часть рецепторов факторов роста или белки, передающие сигналы к делению клетки, либо нарушать синтез этих белков.
Примеры активных веществ:
- эрлотиниб (erlotinib)[7];
- гефитиниб (gefitinib)[8];
- лапатиниб (lapatinib)[9];
- сорафениб (sorafenib)[10];
- сунитиниб (sunitinib)[11];
- осимертиниб (osimertinib)[12];
- афатиниб (afatinib)[13];
- вемурафениб (vemurafenib)[14];
- дабрафениб (dabrafenib)[15];
- траметиниб (trametinib)[16];
- кобиметиниб (cobimetinib)[17];
- акситиниб (axitinib)[18];
- иматиниб (imatinib)[19].
Уже упоминалось, что все изменения, присущие раковым клеткам, так или иначе связаны с мутациями определенных генов. На сегодня изучено более десятка таких мутаций, что позволило разработать таргетные препараты, снижающие влияние этих факторов (см. табл.).
Таблица. Лекарственные средства для таргетной онкотерапии.
Вещество | Мишень (мутировавший ген) | Заболевания |
|---|---|---|
Трастузумаб | HER2 | HER2 + рак молочной железы. |
Панитумумаб | HER2 | HER2 + рак молочной железы |
Лапатиниб | HER2; EGFR | HER2 + рак молочной железы. |
Гефитиниб; Эрлотиниб | EGFR | Немелкоклеточный рак легкого (с мутацией в гене EGFR). |
Осимертиниб; Афатиниб | Отдельные виды немелкоклеточного рака легкого (с мутацией в гене EGFR) | |
Цетуксимаб; Панитумумаб | EGFR | Рак толстой кишки без мутации в генах семейства RAS. |
Бевацизумаб | VEGF | Рак толстой кишки. |
Сунитиниб | PDGFR; VEGFR1; VEGFR2; VEGFR3; KIT; FLT3; CSF-1R; RET | Рак почки. |
Сорафениб | BRAF; CRAF; KIT; FLT-3; RET; VEGFR1; VEGFR2; VEGFR3; PDGFR-beta | Рак почки. |
Пазопаниб | VEGFR1; VEGFR2; VEGFR3; PDGFR-alpha; PDGFR-beta; FGFR1; FGFR3; KIT; ITK; LCK; FMS | Рак почки. |
Темсиролимус | mTOR | Рак почки. |
Эверолимус | mTOR | Рак почки |
Ритуксимаб | CD20 | CD20 + неходжкинская лимфома. |
Иматиниб | BCR/ABL; KIT; PDGFR | Ph + хронический миелолейкоз. |
Олапариб | BRCA1/2 | Рак молочной железы. |
Дазатиниб | BCR/ABL; SRC; LCK; YES; FYN; c-KIT; EPHA2; PDGFR-beta | Хронический миелолейкоз. |
Это далеко не полный перечень: на начало 2020 года в России зарегистрировано более тридцати видов средств для «прицельного» лечения рака[20].
При этом лекарства для таргетной терапии должны быть подобраны исходя из имеющейся у пациента конкретной мутации того или иного гена. Ведь даже при одном и том же диагнозе (рак молочной железы, или легкого, или почки) мутации могут быть различны, а значит, потребуются совершенно разные средства. Поэтому крайне важно сначала провести генетическое профилирование опухоли — тест, который позволит выявить «ту самую» мутацию, конкретную цель. И только после этого можно назначать те или иные препараты таргетной терапии при раке.
Проведение таргетного лечения, возможные побочные эффекты
Если после обследования пациента становится очевидно, что радикальное удаление злокачественной опухоли невозможно, — встает вопрос о лекарственной терапии. Как правило, в этом случае речь идет о метастатическом раке, а среди рассматриваемых вариантов — таргетная терапия и химиотерапия.
Чтобы лекарственная онкотерапия «попала в цель», должна быть определена мишень. Поэтому при конкретных видах опухолей (например, при раке молочной железы, легкого или прямой кишки) обследование должно включать молекулярно-генетический или иммуногистохимический анализ (зависит от конкретного вида опухоли). Задача таких исследований — выявление наиболее частых мутаций, которые могут послужить мишенью для таргетных препаратов. Если такие мутации обнаружены, рекомендуемое лечение — таргетная терапия, если нет — традиционные химиопрепараты общего действия. В некоторых случаях необходимо сочетать оба вида лекарственной терапии.
Какой-либо специальной подготовки лечение обычно не требует. Способ проведения таргетной терапии зависит прежде всего от вида препарата. Моноклональные антитела вводятся внутривенно капельно раз в две–три недели, а вот «малые молекулы» принимают внутрь в виде таблеток ежедневно. Курс таргетной терапии длительный — по сути, лечение продолжается до тех пор, пока оно эффективно и опухоль не прогрессирует. Существует и другая причина прекращения таргетной терапии — появление неустранимых нежелательных явлений либо развитие отдельных видов резистентности к таргетной терапии. Прогрессирование заболевания не всегда является причиной отмены препаратов таргетной терапии. В отдельных случаях при так называемом олиго-метастатическом прогрессировании, то есть малом прогрессировании ракового процесса, мы имеем возможность обеспечить меры локального контроля роста опухоли с помощью стереотаксической радиохирургии. Выработка тактики лечения в подобном случае решается на специальном мультидисциплинарном консилиуме — tumor board. Именно такой подход позволяет обеспечить максимальную продолжительность проводимого малотоксичного и целенаправленного лечения.
Таргетные препараты работают более эффективно, чем химиотерапия, но и они все же могут повлиять на функции здоровых клеток, а значит — спровоцировать побочные реакции.
Со стороны сердечно-сосудистой системы это:
- повышение АД;
- аритмии;
- тромбозы;
- инфаркт миокарда;
- кардиомиопатия;
- миокардиты, перикардиты;
- сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы:
- инфильтраты в легких;
- интерстициальный пневмонит;
- облитерирующий бронхиолит.
Со стороны мочевыделительной системы:
- протеинурия;
- нефротический синдром:
- почечная недостаточность.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
- диарея;
- перфорация.
Со стороны кожи — сыпь.
Именно поэтому таргетная терапия проводится под строгим контролем врача-онколога.
Несмотря на возможные нежелательные побочные эффекты, таргетная терапия при правильном ее применении показывает лучшие результаты, чем химиопрепараты. Например, при диссеминированной меланоме комбинация таргетных лекарственных средств (активные вещества: дабрафениб + траметиниб или вемурафениб + кобиметиниб) увеличивает медиану продолжительности жизни без признаков прогрессирования заболевания с 10 месяцев до 22–25, и почти 30% пациентов получают шанс прожить пять лет и более[21]. При метастатическом раке молочной железы добавление таргетных препаратов к химиотерапии и гормональной терапии позволяет уменьшить вероятность прогрессирования болезни на 41–45%. При метастатическом немелкоклеточном раке легких традиционная химиотерапия позволяла достигнуть медианы времени до прогрессирования в четыре–шесть месяцев и общей продолжительности жизни в восемь–десять месяцев. Таргетная терапия позволила удлинить эти сроки в два–четыре раза и обеспечить удовлетворительное качество жизни.
Развитие медицины и рост продолжительности жизни имеет и обратную сторону. Старение населения приводит к статистическому росту злокачественных новообразований в популяции: ведь чем старше человек, тем больше мутаций накапливают его клетки на протяжении жизни, и некоторые из этих мутаций вызывают преобразование нормальных клеток в раковые. Принцип таргетной терапии — по возможности блокировать влияние мутировавших генов. Это позволяет замедлить прогрессирование болезни и продлить жизнь пациента со злокачественным новообразованием.
Источник