Авелумаб рак желудка

Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени – во внеклеточном пространстве. Vd в равновесном состоянии составлял 4.72 л. В связи с ограниченным внесосудистым распределением Vd авелумаба в равновесном состоянии является небольшим. Как и для других антител, для авелумаба не характерно специфическое связывание с белками плазмы.

Общий системный клиренс составляет 0.59 л/сут. Согласно результатам анализа общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени: наиболее выраженное среднее максимальное снижение (коэффициент вариации), по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составлял приблизительно 32.1% (КВ 36.2%).

Равновесная концентрация авелумаба достигалась приблизительно через 4-6 недель (2-3 цикла) повторного применения в дозах 10 мг/кг каждые 2 недели, с системным накоплением примерно в 1.25 раза. T1/2 при рекомендуемой дозе составляет 6.1 сут, по данным популяционного фармакокинетического анализа.

Терапия должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт лечения онкологических заболеваний.

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг в/в в течение 60 мин каждые 2 недели.

Применение авелумаба следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до тех пор, пока наблюдается эффект или не возникнут неприемлемые токсические эффекты. Пациенты с прогрессирующим заболеванием по результатам рентгеновского обследования, не связанным клиническим ухудшением, которое определялось, как отсутствие новых или усиления уже существовавших симптомов, отсутствие ухудшения общего состояния более 2 недель и отсутствие потребности в применении резервной терапии, могут продолжать лечение.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – анемия, часто – лимфопения; нечасто – тромбоцитопения, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: нечасто – лекарственная реакция гиперчувствительности.

Аллергические реакции: нечасто – анафилактическая реакция гиперчувствительности, реакция гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: часто – гипотиреоз; нечасто – надпочечниковая недостаточность, гипертиреоз, аутоиммунный гипотиреоз, тиреоидит, аутоиммунный тиреоидит, острая недостаточность коры надпочечников, недостаточность функции гипофиза.

Со стороны обмена веществ: очень часто – снижение аппетита, уменьшение массы тела; нечасто – сахарный диабет, сахарный диабет 1 типа.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение, периферическая невропатия; нечасто – синдром Гийена-Барре.

Со стороны органа зрения: нечасто – увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – миокардит; часто – артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; нечасто – гиперемия кожи.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель, одышка; часто – пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе; часто – снижение аппетита, сухость во рту; нечасто – колит, аутоиммунный колит, энтероколит, кишечная непроходимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – аутоиммунный гепатит, печеночная недостаточность острой степени тяжести, печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине, артралгия; часто – миалгия; нечасто – миозит.

Со стороны кожи и или подкожных тканей: часто – сыпь, зуд, пятнисто-папулезная сыпь, сухость кожи; нечасто – зудящая сыпь, эритема, генерализованная сыпь, псориаз, эритематозная сыпь, пятнистая сыпь, папулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, многформная эритема, пемфигоид, генерализованный зуд, экзема, дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства: очень часто – утомляемость, повышение температуры тела, периферические отеки; часто – астения, озноб, гриппоподобное заболевание; нечасто – синдром системной воспалительной реакции.

Результаты лабораторных исследований: часто – повышение активности ГГТ, ЩФ, амилазы, липазы, концентрации креатинина в крови; нечсто – повышение актиновтси АСТ, АЛТ, КФК.

Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не проводилось. Тем не менее, на моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что иммоноглобулины человека IgG1 проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять при беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.

Неизвестно, выделяется ли авелумаб с грудным молоком у человека. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 месяц после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.

У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков инфузионных реакций, в т.ч. повышения температуры тела, озноба, покраснения кожи, снижения АД, одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и сыпи. При развитии инфузионных реакций 3-й и 4-й степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить авелумаб.

Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне применения авелумаба были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии авелумабом, применения кортикостероидов и/или поддерживающей терапии.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции, следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести нежелательной реакции следует отменить авелумаб и назначить кортикостероиды. Если для лечения нежелательной реакции применяются кортикостероиды, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 месяца после улучшения. У пациентов, у которых иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью кортикостероидов, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов.

У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи пневмонита, в т.ч. один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита > 2-й степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-ой степени тяжести до устранения симптомов. И полностью отменить при развитии пневмонита 3-ей и 4-ой степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-ой степени тяжести.

У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи гепатита, в т.ч. два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов гепатита, и исключить другие причины кроме гепатита. В случае развития гепатита > 2степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением).

Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии гепатита 2 степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3 и 4 степени тяжести.

У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи колита. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов колита, и исключить другие причины кроме колита. В случае развития колита >2 степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии колита 2 или 3 степени тяжести до разрешения состояния, и полностью отменить при развитии колита 4 степени тяжести или рецидиве колита 3 степени тяжести.

У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов эндокринопатий. Авелумаб следует временно отменить при развитии эндокринопатий 3 и 4 степени тяжести до устранения симптомов.

Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявлять симптомы и признаки заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе – антитиреоидные препараты по мере необходимости.

Применение авелумаб следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3 или 4 степени тяжести.

У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после ее завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности >3 степени тяжести следует назначить кортикостероиды (1-2 мг/кг/сут преднизона внутривенно или эквивалентную дозу внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг/сут или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3 или 4 степени тяжести следует временно отменить.

Авелумаб может вызвать развитие сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гиперг ликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета 1 типа следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией > 3-ей степени тяжести следует временно прервать терапию авелумабом и назначить гипогликемические препараты. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение авелумабом следует возобновить.

Авелумаб может вызвать развитие нефрита. У пациентов следует контролировать повышение уровня креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите >2 степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При развитии нефрита 2 или 3 степени тяжести терапию авелумабом следует временно прекратить до разрешения нефрита до >1 степени, а при развитии нефрита 4 степени тяжести, авелумаб следует отменить.

Другие клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов: миокардит, в том числе миокардит с летальным исходом, миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит и синдром Гийена-Барре. При подозрении на другие нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести других нежелательной реакции авелумаб следует отменить и назначить кортикостероиды. При уменьшении выраженности других нежелательных реакций до 1 степени тяжести или менее после снижения дозы кортикостероидов следует возобновить терапию авелумабом. При развитии рецидивов других нежелательных реакций 3 степени тяжести или развитии реакций 4 степени тяжести авелумаб следует полностью отменить.

Авелумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения была зарегистрирована утомляемость. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами, пока они не убедятся, что авелумаб не вызывает нежелательной реакции.